テオフィリンの復権?:COPDステロイド感受性低下に対するテオフィリンのPI3K-δ阻害効果

COPDにおけるステロイドの感受性減少は、酸化ストレスによるhistone deacetylase-2減少に関連し、テオフィリンで改善する。

PI3K-δ(phosphoinositide-3-kinase-delta)

Targeting Phosphoinositide-3-Kinase-δ with Theophylline Reverses Corticosteroid Insensitivity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Yasuo To, Kazuhiro Ito, Yasuo Kizawa, Marco Failla, Misako Ito, Tadashi Kusama, W. Mark Elliott, James C. Hogg, Ian M. Adcock, and Peter J. Barnes
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182: 897-904. First published online March 11 2010 as doi:10.1164/rccm.200906-0937OC

ステロイド感受性は、TNFαによるPBM細胞からのIL-8遊離50%抑制を定義
コルチコステロイド感受性回復として、テオフィリンと PI3K-δ抑制効果を喫煙マウスによる測定

COPDのPBMCデキサメサゾン50%抑制濃度は非喫煙者では、ステロイド感受性が少なく (41.2 ± 10.5 nM; P = 0.018)、喫煙対照者でも少ない (47.5 ± 19.6 nM; P = 0.031)

酸化ストレス後のコルチコステロイド非感受性、 histone deacetylase-2 activity減少は、non-selective PI3K inhibitor (LY294002)や低濃度テオフィリンでで回復

テオフィリンは、オキシダント活性化II3K-δの選択的阻害作用があり、COPD末梢肺組織のup-regulateされる。
さらに、PI3K-δノックアウト細胞では、酸化ストレスによるステロイド非感受性出現がみられない。

テオフィリンと IC87114はともに、デキサメサゾンとともに、喫煙暴露された in vivo マウスの肺炎症のステロイド感受性低下を抑制する。



ICS使用しているCOPD患者にテオフィリン低用量使用したくなる論文・・・臨床的なデータではないので、今後の展開に注目


(http://www.scielo.br/img/revistas/jbpneu/v35n12/en_a11fig04.gif)

by internalmedicine | 2010-10-01 10:51 | 呼吸器系  

<< ヒストン脱アセチル化酵素とステ... COPD:疾患マネージメントの... >>