肺癌と活性窒素



以下の物質を呼気中で検討して早期発見につなげようという論文をみたことがあるのだが・・・・失念

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Abnormalities in Nitric Oxide and Its Derivatives in Lung Cancer
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/abstract/172/5/597

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 172. pp. 597-605, (2005)

細胞性のprooxidant stateは、新生物の増殖をもたらす、それは、一部、蛋白やその機能を修飾することによる。活性窒素種(reactive nitrogen species)は、nitric oxide (NO) や その代謝産物となり、肺癌で増加するprotein tyrosin nitrationを生じる。

【目的】
NO由来物の変化と癌新生に関するその役割をきめる

NO, nitrite (NO2?), nitrate (NO3?)の量とprotein nitrationの局在、修飾された蛋白の同定をおこなう

【測定・結果】
NOやNO2-が増加するが、内皮細胞性のNO synthaseやinducible NO 合成は腫瘍や腫瘍のない部分でも同様。
しかし、免疫化学的にnitrotyrosinは非腫瘍切片に比較して腫瘍切片では増加していた。
modified proteinを同定するprotemicsを用いた(two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis; mass spectrometry).
nitrationとprotein nitration profileともに変化していた。
25以上のnitrated proteinを見出し、代謝性酵素、構造蛋白、酸化ストレスダメージ予防を含む蛋白も同定された。
NO代謝産物や蛋白のnitrationの生物学的変化mutagenic processやcarcinogenesisい寄与すると思われる。
【結論】
この研究で、活性窒素・活性酸素種の肺癌での役割に関する研究に寄与すると思われる。


癌におけるNOの役割は多次元で、タイミング、部位、NO濃度により異なる。NOSの慢性炎症においてはoverexpressionによりgenotoxicityを生じ、NOは腫瘍initiating agentとも考えられる。発ガン性nitrosamineの形成、ダイレクトなDNA mutation、RNSによるDNAストランド破壊、他の遺伝子毒性物質、DNAアルキル転換酵素やDNA ligaseのようなものを介するDNA修復に必要なnitrosation抑制などを介してDNA障害を生じる。
喫煙、肺癌の主な原因で、nitrogen oxideをガス相やタール内の多くのオキシダントともに有している。最近、たばこ中のタールの抽出物、NO遊離物質によるプラスミドDNAの培養にてDNAのsingle-strand brakageが生じることが示されている。このことは肺癌では、RNSの遺伝子毒性、NOとタール中のplohydroxyaromatic compoundのautoxidationにより形成されるROSの間の相互作用によるものであることが示唆される。
早期は胃癌にてG:C- → T:Aへ変異され、内因性にNO過剰となったことによりp53癌抑制遺伝子のmutationを生じさせることが示されている。
NOはまた他のステージにもインパクトを与える。NOの影響は、広汎で、自己矛盾的でさえある。cytostatic processを広げ、細胞transformation、腫瘍病変のformation、tumor biologyの様々な調整をおこなうものである。NOはtumoricidalにも、tumor-promotingにも働く。
NOはcytostatic effectは、ミトコンドリアaconitaseの活動性修飾を介した細胞呼吸抑制とriboncleotide reductase suppressing DNA synthesisの抑制によるものである。
癌のNO産生におけるcosequenceは腫瘍増殖apotosisであり、NOのtumoricidal activityに参与するものである。
さらに、白血球由来のNOは抗腫瘍的役割をもち、とくのmonocyte-macrophage seriesにおいては癌忍耐するホスト・サーベイランスに重要なな役割を有する。まう路ファージのcytotoxic/cytostatic activityは、かなりiNOSのupregulationに寄与する。最近の研究では、肺癌におけるiNOSの肺胞マクロファージ内でのfluorescent intensityは対照に比べて増加し、呼気中NO値の増加と相関してているとのことである。NOが転移抑制に関与しているという論文もある。

Kongらは、NOが腫瘍細胞接着を抑制する方法は、NOは虚血再潅流障害におけるNOを白血球接着抑制と類似していることを示してる。このことは、血管内皮NO値の低値は肺のような組織の転移を抑制するかのう歯がある。
NOは腫瘍増殖の重要なメディエーターとも考えられている、NOが血管新生の調整を介して腫瘍進展に重要な役割を果たしていると考えられている。促進されたangiogenesisは原発性腫瘍の増殖を促進し、転移の過程も同様に促進する。
3) . 血管心sねいはVEGFにより調整され、多くの他のcofactorによりmodulateされている、その中にはTNF-α、TGF-βがあり、肺癌においては一部NOにより調整されている可能性がある。
奇異的なことに、NOはVEGF promoterの転写調整を抑制的にはたらき、血管新生をdownregulateする。このパラドックスは最近研究されている。人の血管内皮細胞と2つの皮症細胞肺癌のTranswell two-compartment culture systemを用いて、血管新生の観点に関して腫瘍・血管内皮相互作用のレベルで、NOの直接効果を特徴づける研究がおこなわれている。
血管内皮由来NOSが血管新生に必須であるところの他の研究者と同列にNO依存性である血管内皮-腫瘍相互作用において毛細血管のベースライン成分もNO依存性であることが判明している。・・・・(今日はここまで・・)

by internalmedicine | 2005-08-27 10:40 | 呼吸器系  

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