GrKの役割:炎症性(感染性・非感染性)

修理者? by-stander?

Granzyme K (GzmK)は、オリジナルでは granzymeのうちの、second tryptaseとして発見。GzmKは主にtryptase GzmAと特にリンクし、同じクロモゾームに存在する。
Tryptaseは cytotoxic T lymphocyte (CTL)-mediated cytolysisに必須なものであり、GzmA欠損CTLでは、20%ほどallogenic targetとして細胞融解性活性を減らすだけである。GzmA欠損CTLはGzmK遺伝子とその発現に影響を与えない。tryptase GzmKはGzmA機能をrescueする働きだろうと想定されている。GzmKはGzmAやGzm-Bよりヒトリンパ球活性化キラー細胞では豊富とは言えない。
GzmKはしかし、CD56高NK細胞、memory CD8+ T細胞、CD56T細胞で高度発現
ウィルス感染患者でGzmKの循環中濃度増加の報告あり、細胞障害性リンパ球介在ウィルスクリアランスに関係しているかもしれない。しかし、まだその機序ははっきりしていない。
GzmKがアポトーシス核形体変化を伴わないDNAのfragmentationを誘導する酵素の遅延活性化酵素であることが示され、ヒトGzmKが、caspase活性化と無縁な単鎖DNAの損傷を伴う急速な死を誘導することも示されている。GzmKはミトコンドリア膜電位⊿Psiを機能停止させ、cytochrome c遊離なしにROS産生を誘導するという報告をMacDonaldらが行っている。ミトコンドリアがapoptosisで重要な役割を果たしている・・・(J. Biol. Chem., Vol. 282, Issue 16, 12104-12111, April 20, 2007


以下、GzmKがGrKと変わる・・・・

Granzyme K: a novel mediator in acute airway inflammation
Thorax. Published Online First: 17 June 2008. doi:10.1136/thx.2007.091215
【背景】 Granzyme類は、炎症性疾患の病態成因に関わるserine proteaseのsub-familyで、granzyme AとBと異なり、Granzyme K(GrK)の肺での役割は不明であった。

【方法】 Soluble GrK をBALのELISAで定量化
アレルギー性喘息 (区分されたアレルゲン曝露前後)、軽症COPD、肺炎、健康対照
GrK分子自体はWestern blotで解析
Flow-cytometryを用いてGrKの細胞発現を検出
【結果】健康対照比較にて、BALF中のsoluble GrKはCOPD、アレルギー性喘息のアレルゲン曝露前後で、正常範囲
一方、急性気管支肺炎患者のBALF中で、soluble GrKは非常に増加
アレルギー性喘息患者では、soluble GrKは、GrK発現CD8+T細胞とともにBALF中で、アレルゲン曝露24時間と72時間後増加
アレルゲン曝露後、soluble GrKはGrK発現CD8+T細胞と相関
CCR5 ligand CCL3の気管支内遊離が、アレルゲン曝露後のGrK+CD8+T細胞増加のメカニズムであろうと推測できる
【結論】このデータから、GrKの発現が急性気道炎症、感染性・非感染性で、upregulateされることが判明した。



Granzyme Bとほぼ同様なのかもしれない
http://www.nature.com/cdd/journal/v14/n3/fig_tab/4402040f2.html



細胞障害性顆粒は、perforinの活性化・granule protease類、granzyme類の活性化を介して、ターゲット細胞の死のトリガーとなる。
Granzyme Bはcaspase類を直接活性化、間接的にはミトコンドリアでのcytochrome Cを介し、apoptosomeを活性化する。apoptosisはATP依存性である。granzyme A はSET complexのターゲッティングにて機能し、単鎖DNAのbreakを生じる。Ape 1は、granzyme Aのターゲットで、redox機能を介して細胞死をもたらすときに関与。granzyme Aが細胞死を生じるか不明だが、PARPの機能が関係し、修復障害、エネルギー結合・細胞死などが関係していると考えられる。ATPの欠如にて、通常のcaspase依存apoptosisを防ぐこととなる。しかし、もしcaspaseがまず活性化すると、granzyme Bなどを介して、PARPがdominant-negative formに分割し、PARP介在エネルギー欠乏をもたらしapoptosisが開始されることとなる。

by internalmedicine | 2008-06-19 11:35 | 呼吸器系  

<< 10分ビタミン点滴ビジネス 心不全合併心房細動版:リズム治... >>