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ALSなどの神経変性疾患に抗生剤が効く?

ロセフィン(ceftriaxone)は中枢神経系の感染症のfirst line薬剤ですが、これがALSなどの神経変性疾患に効く?

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Amyotrophic Lateral Sclerosis ? A New Role for Old Drugs

NEJM Volume 352:1376-1378 March 31, 2005 Number 13


長期的に興奮性神経トランスミッター、グルタミン酸の病的な影響を長期間研究している専門家グループがシナプスのグルタミン酸が過剰となるときけいれん、卒中、無症候性ALSのような神経変性疾患で神経毒性としてはたらく可能性を示唆
脊髄の切片スライスから培養した星状膠細胞へのuptakeを促進することで、グルタミン酸のシナプス濃度を減少させる薬剤の同定するscreening assayを開発した。このscreening assayを用いて、β‐ラクタム抗生剤がin vitroの星状膠神経細胞のグルタミン酸輸送を促進し、CNS感染の治療中ルーチンに到達できるレベルでこの薬剤作用が発揮するということを発見した。
in vivoでもin vitroでも、グルタミン酸 担体GLT1の細胞表面表出を促進することを介するものと決定した。
β‐ラクタム剤、ceftriaxoneがグルタミン酸興奮毒性の2つの神経培養モデルで、神経細胞死を予防することができるということを提示しつつある。

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Ceftriaxoneが、グリア細胞内のGLT1のtranscriptionを増加させ、GLT1蛋白の増加

グリア細胞表面のGLT1の数増加、細胞内のグルタミン酸再取込み促進

シナプス間隙のグルタミン酸減少

シナプス表面のグルタミン酸結合受容体との結合減少

興奮毒性減少
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疾患オンセット時に高用量投与したら、握力増加、体重低下の速度減少、122から132日へと生存期間延長を示した。運動神経細胞死の減少を示され、マウスに於けるGLT1蛋白の表出増加が示された。

National Institutes of Health、アメリカハンチントン協会、 Hereditary Disease Foundation、 ALS協会の合同事業よりなされた研究で、基礎的な薬剤スクリーニング機器を開発するためのミッションによるものであり、最初の業績といえる。
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アメリカはこういうconsortiumというのは得意ですね。missionを絞っていることで目標到達しやすいのでしょうか?


※あくまでも、試験管内、動物実験内の話ですので、まだ確定的な話ではありませんので、ご高配を!

by internalmedicine | 2005-03-31 12:02 | 運動系  

ビタミンEと黄斑変性症予防

Quackeryおよびサプリメント業者のサイトは、リスクはほとんど言及されず、利点のみを誇張するわけですが、当方のBlogは逆にリスクのみ言及という批判の可能性があります。

黄斑変性というのは、失明の原因として加齢化とともにさらに問題になってきてます。これに有効となると、有効利用が重要となりますが・・・

journal watch(http://general-medicine.jwatch.org/cgi/content/full/2005/329/1)から
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多くのUS成人はビタミンEサプリメントを摂取している。
最近のビタミンE(>400IU/日)で全原因死亡率を増加させるというメタアナリシス(http://annals.org/cgi/content/abstract/142/1/37)は関心を持たざる得ない。加えて心不全リスク増加が新しい知見で見いだされた。
しかし、眼科的なトライアルでは、抗酸化物+亜鉛混合物の研究で、ビタミンE400IU/日で加齢による黄斑変性を遅らせる可能性が示唆されている(google scholar)、archives of Ophthalmologyのeditorialで、眼科的なbenefitとリスクのバランスが重要とかかれている。
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このジャーナルウォッチ少々情報のバイアスがあるようで、BMJ 2003;326:485-488 ( 1 March )  と若干異なっております。
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抗酸化ビタミン+高用量亜鉛の長期研究で有意に非血管性の黄斑変性の伸展を有意に減少するという報告(11センターの2重マスク臨床的トライアル)
http://archopht.ama-assn.org/cgi/content/abstract/119/10/1417?ijkey=d56b8031a9aac76bd139608ca82e003adcbccd17&keytype2=tf_ipsecsha

という報告はあるが、 Cochrane reviewでは異なる栄養状態で一般化することの危険性が示唆され、特に喫煙者では危険性があることを示唆(Cochrane Database Syst Rev 2000;(1))。

ビタミンEのサプリメントのトライアルでは黄斑変性に関する進行の違いは無かった。
http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/abstract/325/7354/11?ijkey=ef772f097ecc29336b59dec9194fe966e3ddcad9&keytype2=tf_ipsecsha

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と、黄斑変性症予防に有効というのは必ずしも一致したエビデンスではないということは確かです。


#ジャーナル・ウォッチ誌自体が信用できなくなってしまいました。

by internalmedicine | 2005-03-31 11:01 | Quack  

あなたの施設の救急部門(ED)では呼吸回数を正確に計ってますか?



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呼吸回数は患者評価にcriticalなものであり、正確性が要求される。トリアージナースがWHOが推奨しているように、1分間呼吸数をカウントするか、聴診しているかを観察している報告はまれである。さらに、電子機器や看護婦の基準をみたさない早めの計測で決定されることが多い。ニューヨークのティーチング・ホスピタルで呼吸回数の正確さとばらつきを測定。スタンダードはWHO1分標準に対するEDトリアージナースと電子的な胸部インピーダンスプレチスモグラフィーによる測定

EDトリアージ159名の成人患者

・トリアージナース測定は電気的な測定よりSD3.3回/分少ない、WHO推奨より4.8回/分少ない
・異常呼吸回数を検知する正確性は、トリアージナースにも電子機器にも無かった:感度0%、2%

異常発見率
低呼吸(<12回/分)38%
頻呼吸(>20回/分)40%

正確な呼吸数を把握するため、十分な分数をかけて呼吸数を視覚で確認か、聴診で確認することがまだベストは方法と言わざる得ない。正確な情報を得る別は方法が手に入れられればそれがよいのだが、残念ながらtried-and-true methodしか現在はない。

The vexatious vital: neither clinical measurements by nurses nor an electronic monitor provides accurate measurements of respiratory rate in triage.
Ann Emerg Med. 2005 Jan;45(1):68-76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=retrieve&db=pubmed&list_uids=15635313&dopt=Abstract
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以前、ICU勤務していたとき、先輩医師からものすごいモニタリング機器をそろえた病院ができるというと聞きまして、生意気盛りの卒業浅い頃、偉そうにも“モニタリングでは患者は助かりませんもんね”と一言いったところ、猛烈に反発をくらいました。いま、かんがえると、経験未熟なわたしの発言も結構いいとこをついてたのかもしれません。その当時でもすでに旧式のモニタリング機器しかなかったICUでしたが、かわりに呼吸数は看護師がしっかり数えていたなぁ・・・



脈搏は患者さんと話しながらでも測定できるので間がもてますが、外来では1分間呼吸数を測定するのは意外に困難です。まあ、上記事例は救急・重症患者なわけでちょっと違うとは思いますが、それでも、1分間呼吸数をじっと測定というのは・・・現実的には難しいのかもしれません。信頼できるモニタリングがあればやはりその方がいいのか・・

by internalmedicine | 2005-03-31 09:20 | 医療一般  

抗酸化作用のアレルギー性疾患悪化仮説

抗酸化ビタミンの健康への悪影響を記している多くの科学的証拠をブログに書いてきましたが、
製造業者(最近は薬剤系・アルコール関係大企業までも)には、蛙の面にション便・・・

内容をみると、ほとんどすべて、試験管内実験や机上の空論の仮説による、抗酸化作用万歳だらけ

仮説だらけのproに対して、あらたな有害仮説を・・・

Antioxidants may increase the probability of developing allergic diseases and asthma
Medical Hypotheses Volume 64, Issue 5 , 2005, Pages 973-977

遺伝的疾患器質に加え、小児期の感染、エンドトキシン、汚れといった曝露がTh1免疫応答のトリガーを欠くことが、アレルギー性鼻炎や喘息の頻度増加に関連するという“hygiene hypothesis(衛生仮説)が取りざたされている。
対して、in vitroでは抗酸化飲料、緑茶やワインなどがTh1サイトカイン、インターフェロンの合成を阻害するという知見がある。
Th1・Th2免疫応答の相反する交差的な働きとすれば、これらの飲料はTh1型の免疫応答をslow-downさせ、Th2型サイトカイン過剰産生させる可能性がありある。
また、抗酸化作用豊富な食品はアトピー疾患リスク増加に関係する可能性がある。
Th1型免疫応答欠如だけでなう、インターフェロンγを抑える抗酸化作用豊富な栄養物は、結果としてTh2型免疫応答を継続させ、アレルギー反応や喘息の感受性増加につながる可能性がある。
数十年の衛生状態改善に加え、社会的な機能性食品増加・抗酸化物豊富と称する食品は西洋のアトピー疾患増加と関連しているのかもしれない。

by internalmedicine | 2005-03-30 11:11 | 医療一般  

医師というのは経験数が多いほど、その医療の質が高くなるのか?

まじめな、勉強大好きな連中の集まる医局から医師としてスタートしたため、先輩医師には尊敬できる先生方が多いのです。
一般的にも、一般ピーポーやメディアが考えるほど不真面目な職業集団ではないと思うのですが・・・
しかし、年取ると次第に新しいことが覚えられなくなる、古いことに固執してしまうというのは医師に限らずではないでしょうか? キャリアを重ねたときほど学習が必要・・・自戒をこめて

医師というのは経験数が多いほど、その医療の質が高くなるのか?という疑問に答えたシステミック・レビュー・・・残念ながらある特定の分野ではそうでないことは確かなようです。

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Systematic Review: The Relationship between Clinical Experience and Quality of Health Care
Annals of Internal Medicine 15 February 2005 Volume 142 Issue 4 Pages 260-273
http://www.annals.org/cgi/content/full/142/4/260
【背景】より多くの経験を持つ医師は一般的に知識とスキルの集積があり、高い質のケアをもたらすと信じられてきた。しかし、エビデンスにより、医師としての経験年数と医師の供給する臨床の質に関しては逆相関がるという示唆がある。
【目的】臨床経験・年齢に関する医学知識とケアの質に関連する論文のシステミック・レビュー
【データ源】英語論文MEDLINE(1966-2004.6月の論文)
【データ】包括的には、32/62(52%)で、すべてのアウトカム評価において臨床経験年数が多いほどパフォーマンスが低下すると報告。
13/62において、経験年数が多いほどパフォーマンスが減少するアウトカムと関連のないアウトカムがあると報告。
2/62(3%)では、経験年数増加とともにパフォーマンス増加し、その後ピーク、そして減少する(concave relationship)が報告。
13/62では、相関なしとの報告。
1つではある特定のアウトカムは経験年数とともに増加するものがあり、他は相関ないという報告であった。
1つは、すべてのアウトカムですべて経験年数とともに増加するという報告であった。
分析がほとんどの客観的なアウトカム測定に用いた研究に限定しており、結論は変わらない。
【限界】医師臨床経験という用語検索にて、検索漏れの可能性がある
【結論】臨床経験が長くなった医師は質の低いケア供給するリスクがある。
故にこれらの医師は質向上のための介入が必要。



・一致して、知識量は若いほど多い
http://www.annals.org/cgi/content/full/142/4/260/T1

・診断・検診・予防医学へのスタンダードへの遵守性
:部分的もしくはほぼ一致して、若いほど遵守性高い
http://www.annals.org/cgi/content/full/142/4/260/T2

・治療スタンダードへの遵守性
:一致して若いほど良好か、もしくは上に凸型(手術:14年後減少)
http://www.annals.org/cgi/content/full/142/4/260/T3

・アウトカムとの関係
:部分的ーほぼ一致して若いほど良好か、無影響
・プライマリ・ケアや喘息治療は年数と無関係、手術・心筋梗塞などは若いほど良好
http://www.annals.org/cgi/content/full/142/4/260/T4
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外科系やcriticalな分野は、若い医者の方がアウトカムが良好ということは重要と思われ、
経験年数を積み重ねた場合、よりadherenceをよくするよう、生涯教育が重要とのこと

by internalmedicine | 2005-03-29 16:05 | 医療一般  

地球規模での子供の死因(WHO)

やはり感染症・・・しかも治療法は確立されているのが多いというのがやるせないです


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WHO estimates of the causes of death in children
http://wwwthelancetcom/journal/vol365/iss9465/full/llan3659465primary_research326381
Lancet 2005; 365: 1147-52

200-3年において、5歳未満の子供が毎年1060万人死亡し、6つの原因で73%を占める

肺炎(19%)
下痢(18%)
マラリア(8%)
新生児肺炎・敗血症(10%)
preterm delivery (10%)
誕生時窒息(8%)

4つの感染性疾患で過半数を占め(54%)、もっとも死因として多いのはマラリアをのぞけばどのWHOの地域分けでも同様。マラリアによる世界の死亡数の94%はアフリカ地域。栄養不良が基礎疾患として考慮した場合53%で関与。
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インド洋の津波に関する予想される健康被害
http://www.thelancet.com/journal/vol365/iss9465/full/llan.365.9465.tsunami_web_report.32705.1

by internalmedicine | 2005-03-26 11:36 | 医療一般  

検査方法にも治験フェースが必要らしい




診断検査評価に関する国際的なコンセンサスは存在しない。
感度特異度が確立すると、最後の質問は検査された患者が未検査患者より意味があるかが最終判断となる。このためにはRCTが必要となる。 この方法で行われた検査は少ない。
検査に関しても薬剤で確立したphase研究を導入することを提言

Evidence based diagnostics
BMJ 2005;330:724-726 (26 March), doi:10.1136/bmj.330.7493.724
http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/bmj;330/7493/724

Four phases in architecture of diagnostic research
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Phase I-健康対象者で行われた観察研究による診断テストの正常値決定
Phase II-健常者・(a)診断スタンダードにより評価された既知疾患を有する対象者・(b)疾患疑いをもつ退所者を含む症例対照試験で診断の正確性を決定
Phase III-ランダム化トライアルを通した診断試験のによる臨床的結果の決定
Phase IV-大規模コホート研究による臨床治験による診断テストの効果を決定

具体例として、BNP
Phase IIにて、エコー診断左室機能障害患者で健常人との比較で有意な増加を認めた。
通常の診断補助としての有用性が推奨されている。この値と心室機能障害の程度に尖圭の相関が認められたため、重症度の良い指標となると結論づけている。
しかし、理想的な状況下についてのみしか検討されてない。
Phase IIc研究では、テスト結果から診断へのプロセスを検討するわけで、predictive valueを検討する。疑い例で測定し、エコーによる左室駆出率と比較し、中央値 79.4 (interquartile range 35.9-151.0) pg/ml)で、 正常駆出率(26.7 (12.2-54.3) pg/ml)であった。>17.9pg/mlでの感度88%、特異度34%である。カットオフ値によってpredictive特性の改善できない。この研究の検討者は、advantageが少ないと結論づけている(http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/320/7240/985?ijkey=bddbd669288dd4a5b92f5c872b8bd74fa25c7036&keytype2=tf_ipsecsha)。



つくつかのnarrative reviewによるサマライズ(http://www.annals.org/cgi/content/abstract/138/11/907?ijkey=4d81dae539ba2d40ac83cfefa694974cc5f01848&keytype2=tf_ipsecsha)では
感度を26%から92%へ、特異度を34%から89%へ増加することがみられた。年齢に依存し、コミュニティーベースに判断することより、referenceとして参照する方がパフォーマンス良好。
phaseIIの信頼性、適応性、具体的には、ブラインド化、カットオフ値、正常値の問題が多く、Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy (STARD) Initiativeが開始されている(http://www.consort-statement.org/stardstatement.htm)。

phaseIII
遺伝子検査のように、それ自体で診断検査が自明である場合がある。しかし多くの診断的検査ではphase III研究がその有益性・有害性を評価するために必要である。その効果はその検査結果でどのような臨床的決定に用いられたかに依存する。
検査をするかどうかについてランダム化するものである。
phase III studyで、(http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T1B-403151X-9&_coverDate=04%2F01%2F2000&_alid=260163861&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_qd=1&_cdi=4886&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=3fa6307c897a6f389360afa375fe8a3c
死亡数、入院数、心不全悪化例減少が臨床スコアだけの評価より、BNPによる判断による場合の方でみられた。
方法論的な問題もあり、診断トライアルのサンプルサイズの推定が、治療トライアルより困難。
両トライアルとも、割付の適切化、割付方法、盲目化の方法論にそれぞれの意味あいがある。異なるランダムトライアルがなされているとき、それをシステム・レビュー、メタ・アナリシスするには注意が必要。

試料の保存、凍結、溶解や器具のキャリブレーションのようなロジスティックな問題が検査方法の正確性に影響を与え、日常臨床への影響を与える。
phase IVはphaseIIIのシステム・レビューから予測される診断の正確性が予測されるかどうかを観察必要がある。phase IVは多くの参加者が必要。地域、国家、国際的な質やベンチ・マーキングの定期的な報告によりその質を向上させるであろう。また、まれな副作用を見いだすこともある。

by internalmedicine | 2005-03-25 11:51 | 医療一般  

Ann Int Med 2005年2月15日号に掲載された、呼吸器アップデート



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〔人工呼吸〕
医師のトレーニングは人工呼吸の適切な教育を供与していない
Am J Respir Crit Cre Med. 2003:167:32-8
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/reprint/200206-624OCv1.pdf

ランダム化トライアルのリリース前に1回換気量処方は減っていた。
Impact of randomized trial results on acute lung injury ventilator therapy in teaching hospitals
Am J Respir Crit Cre Med. 2003;167:1304-9
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/full/167/10/1304

早期非侵襲的PS換気は心原性肺水腫に改善を促進
Noninvasive Ventilation in Cardiogenic Pulmonary Edema
A Multicenter Randomized Trial
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 168. pp. 1432-1437, (2003)
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/abstract/168/12/1432


〔閉塞性肺疾患〕
LVRSは重症肺気腫の予後を改善しない
N Engl J Med. Volume 348:2059-2073 May 22, 2003 Number 21
A Randomized Trial Comparing Lung-Volume?Reduction Surgery with Medical Therapy for Severe Emphysema
http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/348/21/2059

なぜ気管支拡張剤がCOPD患者の運動耐容能を改善しないかの説明になる
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 168. pp. 425-430, (2003)
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/full/168/4/425


喫煙は喘息患者の経口ステロイドの有効性を阻害する
Cigarette Smoking Impairs the Therapeutic Response to Oral Corticosteroids in Chronic Asthma
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 168. pp. 1308-1311, (2003)
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/full/168/11/1308

術前要因は非胸部手術後の肺合併症のリスクを同定する
Accuracy of the Preoperative Assessment in Predicting Pulmonary Risk after Nonthoracic Surgery
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 167. pp. 741-744, (2003)
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/full/167/5/741


〔肺感染症〕
臨床的肺感染症スコアは診断正確性が低い
Diagnosing Pneumonia during Mechanical Ventilation
The Clinical Pulmonary Infection Score Revisited
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 168. pp. 173-179, (2003)
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/abstract/168/2/173


8日と15日抗生剤投与とも人工呼吸関連肺炎の結果は同等
Comparison of 8 vs 15 Days of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia in Adults
A Randomized Trial
JAMA. 2003;290:2588-2598.
http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/290/19/2588

施設入所老人の誤嚥性肺炎の好気性菌の役割
Microbiology of Severe Aspiration Pneumonia in Institutionalized Elderly
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 167. pp. 1650-1654, (2003)
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/full/167/12/1650

by internalmedicine | 2005-03-24 17:24 | 呼吸器系  

閉塞型無呼吸患者の心臓突然死パターン

閉塞型無呼吸患者(OSA)の心疾患死亡率へのCPAP治療の長期的影響はいまだ不明ということです。
http://intmed.exblog.jp/1778845/

しかし、心疾患患者へのOSAの影響はかなりあるだろうと思われます。突然死の時間パターンである程度推測されるわけで・・・

Day-Night Pattern of Sudden Death in Obstructive Sleep Apnea
NEJM 352:1206-1214 March 24, 2005 Number 12
http://content.nejm.org/cgi/content/short/352/12/1206

【背景】
突然死のリスクは午前6時から正午までが一般ではリスクであり、深夜から午前6時までは底(nadir)である。OSAは神経内分泌および電気生理学的な異常が心疾患突然死のリスク増加、特に、睡眠中の異常と関連しているかもしれない。
【結果】
深夜から午前6時までOSA患者では46%で心原因突然死が生じる
OSAなしでは21%(P=0.01)、一般人では16%(P<0.001)、by chanceでは25%(P<0.001)
深夜から午前6時までの心原因突然死の人は有意にAHIが高い。AHIが深夜から午前6時までの突然死相対リスクと相関する2.57 (95 % CI1.87 - 3.52).
通常の睡眠・覚醒解析でも同様な結果が得られる。

【結論】
OSA患者のは心疾患による突然死のピークは睡眠中にあり、OSAのない者でこの時期に突然死の底があるのと対称的である。

by internalmedicine | 2005-03-24 14:01 | 呼吸器系  

VTEC→STEC

VTEC→STECへの病名変更されてますが、意外に知られてないのでは?
一般にはO157などと呼ばれ続けているのでしょうが・・・ごく一部の病名を総称するのは、他を軽視しそうで危険ですね。せっかくに日本人由来の病名なのですから・・・もっと普及させるべきでは?

Shiga-toxin-producing Escherichia coli
The Lancet Volume 365, Issue 9464 , 19 March 2005-25 March 2005, Pages 1073-1086


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Vero毒素(VT)には2種類の存在が明らかになっていて、VT1、VT2と呼ぶ。そのうちVT1のアミノ酸1次構造は、Shigella dysentreiae type 1(志賀赤痢菌)が産生する志賀毒素(Stx)と同一である。一方、VT2の分子構造は志賀毒素と約60%の相同性がある。こうした事実から、最近はVero毒素と志賀毒素をまとめて志賀毒素群毒素と呼び、腸管出血性大腸菌のことを志賀毒素産生性大腸菌と呼ぶ
VT1、VT2もStx1、Stx2と表記
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http://www.nyusankin.or.jp/new/takeda_1.html

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HUS(溶血性尿素毒素症候群)の多くのケースは志賀毒素産生性細菌による。
病態はTTP(thrombotic thrombocytopenic purpura)と異なる。
志賀毒素産生性大腸菌(STEC)の中で、O157:H7はもっともHUSと関連のあるworld-wideなものである。多くの異なる乗り物、一般的に疑われる挽肉が病原菌を運ぶ可能性が示唆。
抗生剤、antimotility agents、narcotics、NSAIDsは急性感染症患者に投与すべきでない。そして、入院・輸液を勧めた。
HUSのマネージメントは支持療法で;特異的治療は存在しない。HUSによる血管障害は下痢への管理で時とともに良好となる可能性(もちろん治療不応性の重症者はいます:訳注)。
もっとも重視すべきは予防であるのは当然。
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by internalmedicine | 2005-03-24 11:29 | 消化器