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FDA 公聴会:Rosiglitazone (Avandia)は市場に残るべきとしたが・・・

アクトスなどのチアゾリジン系薬剤はほんとに大丈夫か?:心筋梗塞・心血管疾患

NEJM(アメリカ) vs the Lancet(イギリス) チアゾリジン系薬剤の心副作用問題

で触れたが・・・この問題は、米英主要雑誌やアメリカの政治にまで波及した問題である。

FDAの公聴会が開かれたらしく、podcastが公開されている。

medpagetoday.com( http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/tb/6294 )
(http://www.medpagetoday.com/Cardiology/MyocardialInfarction/tb/6285)にrosiglitazone (Avandia) のFDAでの公聴会podcast



medpage(http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/tb/6294 )で解説:
FDAアドバイザーたちはrosiglitazone(Avandia)の2型糖尿病における虚血性心疾患のリスク増加があることは認めたが、マーケット内に止まるべきということで同意した。

2つのFDA アドバイザー委員会メンバーは、22 対 1 で、マーケット維持同意した。

プレス発表による“a positive for patients”としてFDAの推奨は賞賛された。

FDAの委員会はこの薬剤をマーケットにとどめることを圧倒的多数で賛成したわけだが、rosiglitazoneのマーケットを狭めるべきである という立場が明らかになった。

専門委員のほとんどすべてが、マーケットにとどめるとしたが、警告薬剤表示が追加必要処置であるとした。

インスリンを必要とする患者、冠動脈疾患既往患者、うっ血性心不全患者、亜硝酸剤を長期間使用している患者に使用すべきでないと、出席した内分泌学者であるClifford Rosenは述べている。

ほぼblack boxやboxed warningといったものとなるだろうが、新しい具体的警告に関しては委員たちは選別していない。Robert Meyer(新規薬剤評価責任者)はプレス・カンファレンスでblack box warningを推奨するとは明言していない。


FDAhがGSKや武田に聴聞を終えており、うっ血性心不全リスク増加に関するboxed warningを加えている事を述べている。

公式緊急会議にて、Gerald Dal Pan( FDA's Office of Surveillance and Epidemiologyのdirector )とDavid Graham( 同 subdirector )は市場からの撤退すべきと主張
Dr. Graham()は
「rosiglitazoneの心血管死亡、非致死性MIsは1.20~1.70の相対リスクと推定」
「毎月1600から2500の心筋梗塞、虚血性心疾患過剰増加がrosiglitazoneによって生じる」と推定計算
委員会は、GSKによる一つ、FDAスタッフによる一つ、Steven Nissen(Cleaveland Clinic)による一つといって、rosglitazoneの虚血性心疾患リスクに関する、3つのメタ・アナリシスの強いエビデンスはあることには同意している。
Nissenの分析は、N Engl J Med 5月2日のオンライン出版されたもので、この安全性に関する議論の火花が散ったきっかけの報告である。

Nissenは委員会の相談者として質問され、他のコンサルタントのいるテーブルから離されたgらうんどルールとして厳格な立場として扱われた。質問された事柄にだけ発言を許され、このミーティングのデータへのコメントは差し控えることを求められた。



日本でも、こういった薬剤に関する主要問題は公開にしていただきたい。そして、いかなる討議が行われているかは、医師などにとって教育的であり、処方判断根拠になる。そして患者にとっても公的な情報公開はもとめられるだろう。薬害HIV感染被害者が議員となっていることもあり、密室的取り決めは不能となった・・・

上記拙訳のごとく、FDA委員たちが述べているごとく、この種の薬剤の広範な使用はやはり控えるべきで、2型糖尿病第一選択薬剤とは、今のところなりえないはず・・・

by internalmedicine | 2007-07-31 15:35 | 動脈硬化/循環器  

幹細胞の老化

Effects Of Aging In Stem Cells
http://www.sciencedaily.com/releases/2007/07/070724114053.htm

ソース:Chambers SM, Shaw CA, Gatza C, Fisk CJ, Donehower LA, et al. (2007) Aging hematopoietic stem cells decline in function and exhibit epigenetic dysregulation. PLoS Biol 5(8): e201.

Stem cellは加齢プロセスと戦う、すなわち、古い細胞、障害を受けた細胞を置き換える。
特に皮膚、腸管、血液といったところで、組織の維持と修復を新しいもので置き換えるといったことが仮説として存在する。

PLos biology誌に掲載された、Stuart Chambers、Margaret Goodellらは、造血幹細胞(HSCs)の遺伝子発現観察にて、加齢マウスのHSCsはrepopulating capacityが損なわれることが判明

HSCsの加齢に伴う遺伝子発現特性、炎症反応、ストレス反応は加齢とともに活性化する一方、遺伝子発現調整に重要な遺伝子の活動性や遺伝子の完全性(integrity)が損なわれる。
このため、HSCsは、他の細胞と同様、損なわれ、消耗する。

時間経過とともにHSCsの再生脳が損なわれることを2ヶ月齢マウスと21ヶ月齢マウスから分離したHSCsで比較し、骨髄放射線破壊した骨髄を有するマウスへの移植実験にて証明した。
移植後8、16週時点で、HSCsは修復能力低下する。HSCsの数が増加するためHSCsの全体的な血中産生じたいは維持される。

HSCs加齢とともに、炎症反応に関係する遺伝子はより発現性を増加させ、腎臓、脳、動脈の炎症、加齢増加するというエビデンスと合致する。
up-regulated geneであるP-selectinは細胞表面接着分子をencodeし、移植HSCsの骨髄へ細胞接着し、P-slectin encode遺伝子のup-regulationがこのプロセスを修飾することとなる。染色体リモデリングと関係する遺伝子の極端な発現低下(down-regulation)、遺伝子発現の"epigenetic"調節因子はgenomeの調節障害をもたらす可能性がある。





by internalmedicine | 2007-07-30 09:20 | 内科全般  

MS関連遺伝子

多発性硬化症は炎症性、自己免疫性など疑われ、特に、中枢神経系のリンパ球やマクロファージの浸潤、時に抗体や補体の異常等を伴う。脊髄横断性の障害が早期にみられることもある。
系統的な調節性T細胞機能障害をともなう細胞性、液性の免疫反応がみられる。

双生児・兄弟研究にて遺伝的影響は示唆されていた。MHC内の多型性との関連研究およびSNPs研究がなされている。一方、各種疾患に関して、Genomewide association analysesというらしいが、仮説無し“hypothesis-free”scanという手法がなされつつある。


IL2RAとIL7RAの対立遺伝子、HLA locusとの関係が多発性硬化症の遺伝的リスク要因として同定された。



Risk Alleles for Multiple Sclerosis Identified by a Genomewide Study
The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium
www.nejm.org July 29, 2007 (10.1056/NEJMoa073493)

931の family trios(子供と両親)におけるDNA microarray technologyにてDNA配列偏位を同定

複製にて609の family trios、2322症例、789対照調査

alleleと多発性硬化症リスクの包括的意義と相関のeffect sizeを推定

334,923SNPSのtransmission disequilibrium test

932 family triosにて、49の多発性硬化症関係するSNPs (P<1x10–4)

このSNPsうち、38が二段階解析に選別された

931名のfalily trios有する事例と、2431名の対照を比較し、32のオーバーラップすることのないSNPsを同定した。(P<0.001).

P値が最も少ない40のSNPSを選択し、総計110のSNPsを二段階解析とした

これらのSNPSのうち、IL2Rα遺伝子(IL2RA)は多発性硬化症と強い相関(P=2.96x10–8)あり、HLA-DRA locusとも強い相関(P=8.94x10–81)あり





Glossary

Genetic association testing: The genotyping of a genetic variant in a population for which information on phenotypes, such as disease occurrence or a range of various trait values, is available. Allele frequencies of that variant, for example, in case subjects and control subjects, are compared. If a significant difference is observed, there is said to be an association between the variant (genotype) and the disease or trait (phenotype).

Genomewide association study: A comprehensive search of the human genome for genetic risk factors with the use of association testing, typically involving hundreds of thousands to millions of genotypes (e.g., testing of SNPs) per sample.

Genomic inflation factor: A comparison of unassociated genetic markers with those of control subjects for potential differences in allele frequency related to imperfect matching between case subjects and control subjects (also referred to as population substructure or stratification). The expectation is that there should be no difference (or, technically, inflation of the test statistic) over the majority of markers tested. If inflation is observed, the observed test statistic can be adjusted accordingly. These values do not control for multiple testing.

Genotyping call rate: Percentage of nonmissing genotype calls in a set of DNA samples (the number of nonmissing genotypes divided by the number of all genotypes, multiplied by 100).

HapMap: A public resource created by the International HapMap Project (www.hapmap.org), a catalogue of genetic variants (SNPs) that are common in human populations.

Mendelian error: A situation in which a child's genotype is incompatible with the observed genotypes of the biologic parents, usually caused by an experimental genotyping error or by erroneous identification of the subjects as related.

Minor allele frequency: The allele frequency of the less frequently occurring allele of a SNP.

Nonsynonymous SNP: A SNP that leads to a change in the amino acid sequence of the gene's resulting protein and that may therefore affect the three-dimensional structure and its function.

PLINK: A free, open-source statistical tool for genomewide association analyses (pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/).

Transmission disequilibrium test: A family-based test of genetic association that measures the overtransmission of an allele from heterozygous parents to affected offspring.

by internalmedicine | 2007-07-30 08:32 | 運動系  

心肺蘇生レッスンは、だらだら3時間より個人レッスンを重視した30分授業を!

心肺蘇生というのは医療関係者だけでなく、多くの人を対象に行われるべき。そして、その講義も、トレーナーの負担、受講者の負担を考えれば、時間が長ければよいというものでもない。


30分のビデオベースのCPRコースは従来の3時間コース( Heartsaver-Automated External Defibrillator® (Heartsaver-AED®) group )( pdf )より6ヶ月後その効果は持続する

294名のボランティアにて2つのトレーニングプログラムの一つをランダムに選別したもの。対象は、American Airlineの雇用者たちで、270名が完遂、151名が短期コースを受講した。

23分のCPRビデオと3分間の窒息の認識とHeimlich maneuverのdiscussionと5分のAEDデモンストレーション

トレーニング中、リアルタイムオーディオフィードバックと芯マッサージの深さ・速度膨張性のミニ・マネキン をあてがい、それは、膝当てとアルコール拭きがあてがわれる。

従来の方法としては、CPRの訓話、窒息時の蘇生手技、AED使用をビデオで補充するもの
フルサイズのマネキンを使い回しして、実地訓練の量が少ないもの

短縮コースでは個人訓練、実地訓練時間がより多くあてがわれており、より有効なCPRを要求することとなる。

訓練直後、6ヶ月後に個々のテストシナリオを施行し、マッサージの回数・深さ、換気回数、休止などをチェック


30分法の方が、訓練直後、6ヶ月後でも、従来法より同等もしくは優れていた(P<0.007)
心マッサージは93%、AEDは93%パフォーマンスが保たれていた。
Primary source: Volume 74, Issue 2, August 2007, Pages 276-285
Source reference:
Idris A "Study finds 30-minuteCPR classes just as effective as multihour courses"

by internalmedicine | 2007-07-28 08:49 | 医療一般  

新しく健保適用拒否となった脳脊髄液減少症(低髄液圧症候群を含む)

第108回中央社会保険医療協議会総会資料(平成19年7月18日開催)
抗GM1IgG抗体(ELISA法):ギランバレー症候群の診断補助
抗GQ1bIgG抗体(ELISA法):フィッシャー症候群の診断補助
低カルボキシル化オステオカルシン精密測定(ECLIA法):骨粗鬆症におけるビタミンK2選択時およびビタミンK2剤の効果判定の補助的指標
とのことらしいが・・・


脳脊髄液減少症(低髄液圧症候群を含む)は診断法が確立していない、治療法についての意見が分かれている。故に時期尚早ということで、拒否されている。

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診断基準や診断方法、治療法が確立していないのに毎日新聞は
激しい頭痛などを伴う「脳脊髄(せきずい)液減少症」のため、勉強やスポーツができない小中高校生の存在が次々と明らかになっている。症状のひどさや将来への不安、教師らに理解されない絶望感……。「自殺を考えた」と話す子どももおり、事態は深刻だ。ある母親は先月、厚生労働省と文部科学省の担当者に面談し、髄液漏れの子どもたちへの支援を訴えたが、国の対策はまだ本格化していない。(毎日新聞 H18.8.8)


・・・毎日新聞らしい、近視眼的とばし記事が医療の現場と患者さんおよび家族関係者に多大なる影響と迷惑をかけていると今更ながらに思う。

新聞社というのは何でも書いてよいものなのだろうか?倫理性というのは問われないものなのだろうか?

むちうち≠ 低髄液圧症候群(脳脊髄液減少症)と思うのだが・
脳脊髄(せきずい)液減少症

by internalmedicine | 2007-07-27 15:57 | 医療一般  

大麻の長期的悪影響:精神疾患、気分障害

Lancetは、趣旨替えして、カンナビスト支持をやめたのか?

精神疾患・気分障害への長期的影響の論文を報告している。

Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review
The Lancet 2007; 370:319-328
大麻が一過性の中毒症状を超えて持続する精神・気分障害アウトカムの原因となるかどうかは不明
4804のreferenceの35の研究のシステミック・レビューを行ったもの

一度でも使った人の精神病アウトカム増加(プール化補正オッズ比 1.41 95%CI 1.20-1.65)

一定の用量反応関係がみられ、頻回に大麻使用しているものはリスクが高い(2.09, 1.54-2.84)

より臨床的にはっきりしている精神病に限定した解析でも同様

うつ、自殺思考、不安アウトカムは別に検討され、一致したものはなく、精神病以外の、非原因的説明を帰着する試み自体が少ない。

実質的な交絡影響が精神病と気分障害にみられた。


大麻、マリファナは多くの国で不法ドラッグとして広く用いられている。若者の約20%が、週1回以上の使用や100回以上の重度中毒者がいるという報告もある。若年者への影響、まだ成長期にある思春期の場合に、この中毒がいかなる影響を与えるか。統合失調症やうつなどの頻度を増やすかどうか不明である。
医療目的にてRCTは残念ながら役立ちそうもない、娯楽薬として使用する方法と、薬剤として使用する方法は同一ではないから。
この研究は住民ベースの長軸調査、長軸調査内の症例対照研究などを利用している。



Lancetと大麻この組み合わせはとてもうさんくさいものを感じる

( http://tymanews.typepad.com/weblog/2006/01/post_4.html )
ランセット誌の最初の論説記事から10年後の2005年には「規制を設けたうえでの薬物の合法化」を支持するデビッド・キャメロン氏がイギリス保守党の党首に就任しています。選挙戦では大学時代の薬物使用が取りざたされながらも、袋だたきに合うこともなく選出されています。少なくともイギリスでは時代が少しずつ動いているようです。


多発性硬化症に対してCBM: カンナビスト運動?で、このことにちょっと触れた

by internalmedicine | 2007-07-27 15:01 | 医療一般  

単一蛋白遺伝子変異で寿命増加 : AC5欠損マウス

臨床の現実には、ごまかしだらけのアンチエイジング治療がはびこっているが、基礎的には見込みある話が出てきたようである。

Nature News から
Single gene deletion boosts lifespan
Mutant mice live longer, age slower and eat more.
一つの蛋白欠損させただけで、過食すれど太らず寿命が長い、突然変異マウスを研究者たちは作り上げた。この蛋白が無くなると、adrenalineの心臓への負担を低下させた。
AC5( type 5 adenylyl cyclase)と呼ばれるもので、これの阻害剤が、薬剤として開発に着手されている。

加齢研究として、この代謝的“若さの源: fountain of youth”を活性化することとして、カロリー制限が注目されているが、AC5による心臓健康化作用の研究にNew
Jersey大学のJunichi Saoshimaらが、Vatnerとともに着手している。

β遮断剤は、心不全患者に使われている。

2003年AC5欠損マウスは、圧による心不全になりにくく、抵抗性が報告された( Okumura, S. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 9986-9990 (2003).)。この研究の過程で、正常者に比べて、このAC5欠損マウスが長寿であることが判明し、Cell誌(  Yan, L. et al. Cell 130, 247-258 (2007). )に報告されたのである。

この報告によると30%ほど寿命を延長し、心臓ストレス衰弱が少なく、骨の破壊も少ないという。

さらに、酸素蓄積による化学的反応物質による損傷を減少させることで寿命延長に作用している可能性とERK2と呼ばれる蛋白増加し、この蛋白は酸化ストレス反応に関係しており、VatnerらはERK2値が酵母において増加し、酵母の生存期間延長に作用しているという報告をしている。
心不全だけでなく、腫瘍による死亡減少も関係しているのかもしれないという。

まるで魔法のようなAC5だがそう簡単ではない。AC5欠損でも変異マウスはアドレナリンに反応している。しかし、心臓のホルモン作用は影響されにくいという現象は生じているのである。
不明なメカニズムがあるに違いない。

本来、アドレナリン反応は、“fight-or-flight"中に、本来役立つはずのものである。

AC5阻害の副作用として、モルヒネの反応やハロペリドールのような向精神薬の反応低下の可能性がある。

by internalmedicine | 2007-07-27 11:00 | 医療一般  

地域でのサイロトロピン測定

臨床症状のない甲状腺異常である、subclinical thyroid diseaseは、4-8.5%で、60歳以上女性では20%に及ぶという報告。約2%で新規見いだされるという報告。overt diseaseの発症と関連があるとエビデンスがある。しかし、一方で、早期発見そして早期治療が果たして予後が変わるかどうかは不明という面がある。( Am Fam Physician 2005;72:1517-24. )

UKでは甲状腺機能異常頻度13.4%、毎年、甲状腺異常新規症例6.8%(1.5%はovert dysfunction)で、横断調査では10.8%頻度、新規診断5.5%(3.0%がovert case)という報告がある。(Thyroid Vol.14 Num 10 2004 


高齢者のサイロトロピンと甲状腺ホルモンの意義にて、老人では“死亡率低下が関連。若干甲状腺ホルモンが高いほど死亡率増加” の報告がある。


プライマリケアという立場から、TSHと異常TSH値のフォローアップを初回TSH測定値ベースで検討したもの

 ↓

Serum Thyrotropin Measurements in the Community
Five-Year Follow-up in a Large Network of Primary Care Physicians
Arch Intern Med. 2007;167:1533-1538.
42242名で、1.2%が<0.35 mIU/L、0.7%が>10 mIU/L
34549名の甲状腺特異的治療をしてない患者で
ベースラインで高度増加、増加、減少TSH値のひとで、正常化した比率は27.2%、62.1%、51.2%
ベースライン正常TSH値の対象者は98%正常のまま
ベースラインTSH値高値のものは、最高5分位群で、最もTSHのうち高値の可能性が高かった(P<.001)



“TSH 人間ドック”でGoogle検索 すると、 かなり日本でも行われていることがわかる。
人間ドックというのは、 異常が見つかったときの処遇も考慮した上で、行われるべきであろう
( 人間ドックというふざけた言葉 )

日本では、何のためやってるかわからない検診が広く行われてしまっているし、検診異常値が出たときに適切に対処されているとは思えない事例を経験してしまう( http://intmed.exblog.jp/5914271/ )

by internalmedicine | 2007-07-27 08:48 | 内科全般  

死期を知らす猫 :オスカーという猫の1日

A Day in the Life of Oscar the Cat
N Engl J Med Volume 357:328-329 July 26, 2007 Number 4


Oscarという猫は、子猫の時に職員とされた時から、住居人の死亡予測をするという不思議な能力を持っていた。“Steere House Nursing and Rehabilitation Center”というナーシングホーム・リハビリテーションセンターで、25名を超える住居人の死を見送った。
彼の出現は、医師・看護師スタッフにとって、差し迫った死期の、ほぼ絶対的な指標であり、死期が早いことを家族に通知するのに役立つ。Oscarは孤独死を防ぐ役割も果たしているのである。
かれの仕事ぶりには、医師・スタッフ、住居人家族にとっては好評である。



不吉な猫 じゃなく、役立つ猫 という 紹介に 救われる気がする

私は、もともと、猫好きなもので・・・


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CBS ニュース( ← うるさい広告があるので注意)

死が差し迫っている状況に固有の客観的所見を見出しているようである。何らかの臭いがあるのかもしれない。死にいたる時期に特有の化学物質が増加するのだろうというのが、 Warren Alpert Medical School of Brown UniversityのJoan Teno教授の言い分

ほかの可能性として、スタッフの行動パターンを知っているのではないかというもの

このナーシングホームは優秀な施設であり、瀕死状態のときに孤独にならないようにスタッフが行動するのである。Oscarは多くの経験をつんでいるのである。

Oscarは彼の体で、死に行く住居人たちの足を包み、最後までそこにとどまるのである


・・・これを読むと、とても 心根の優しい 猫ちゃん ということがわかる。

by internalmedicine | 2007-07-26 17:58 | その他  

非医師の医療情報提供

放送倫理/放送倫理基本綱領 というのが あるらしいのだが

放送は、その活動を通じて、福祉の増進、文化の向上、教育・教養の進展、産業・経済の繁栄に役立ち、平和な社会の実現に寄与することを使命とする。


放送は、民主主義の精神にのっとり、放送の公共性を重んじ、法と秩序を守り、基本的人権を尊重し、国民の知る権利に応えて、言論・表現の自由を守る。



・・・という文章がある。


テレビ番組で、専門家でないものが、適当なことを述べた場合どうなるのだろう? テレビは正しいという誤った考え、あるいは、情報リテラシーに乏しい人たちに著しい害を与えることとなり、国民生活に著しい有害性をもたらすこととなる。

公的なものが認めたライセンスの無いもの方が、有るものより、“誤った表現”を行う蓋然性は高いと思う。


民放に、医療関係の公的ライセンスをもたない“非専門家”が、あたかも専門家であるかのごとく、テレビ番組に出演し、医療情報を提供していることは問題が無いのだろうか?

あるある大辞典の問題発覚後、“放送倫理”というのが一時マスコミでも取り上げられたが、“虚偽の内容の放送”を行わないことは当然である。ライセンスを持たないものがライセンスのあるごとく、健康情報を提供することは、放送倫理に反することではないのだろうか?

あるWeb情報 では、インターネット上での医療情報提供を非医師が行う場合には、無資格診療禁止規定(医師法17条)に違反する可能性も示唆されている。

出版をしているものがその書籍の販売促進を目的にテレビ出演する事がよくなされると思うが、病院ランキング書籍にかかわったものが医師であるかのごとくテレビ内で医療情報提供を行った事例がTBSで判明した。

TBS 夏にご用心!ピンポン! “第4弾各地で30度超え熱中症予防Q&A”で、“中央大卒の医学ジャーナリスト松井宏夫 を先生扱いにして、熱中症の話をさせている”


TBSにメールを送った
TBS放送担当者様

TBS 夏にご用心!ピンポン! “第4弾各地で30度超え熱中症予防Q&A”で、中央大卒の医学ジャーナリスト松井宏夫 氏 が、熱中症の健康情報提供がなされたとのこと、この人は非医師であり、医療関係の公的ライセンスを持たないはずである。

不特定多数に医療情報を提供するということは対診がなされていないため、無資格診療行為とは見なされないかもしれないが、倫理性に乏しい放送内容とはおもわないのだろうか?

TBSとこの番組の司会者は、かつて、インゲンなどの不適切な調理法にて世間を騒がしたはずである。


公的な医学教育を受けてないものや医療専門ライセンスを有しないものがテレビなどで不特定多数を対象に医療情報を発する事に関して、御社はどのようなお考えをもつのか、放送の姿勢をお聞きしたいと思いメールを差し上げた。

by internalmedicine | 2007-07-26 16:02 | 医療一般