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米国でのプラセボ治療の実態

一般の外来、特に、院外処方では不可能な診療方法だが、乳糖を服用させたり、生理食塩水を注射することのみが、プラセボ治療じゃない。上気道炎をしつこく訴える場合に対症療法薬に抗生剤処方を追加したり、全身倦怠を訴える患者にビタミンを処方することも”プラセボ治療”と考えられるので、一般的が外来でも無縁でないプラセボ治療。

この論文の序文では、プラセボ治療のterminologicalな困難さに言及がある。もともと概念のスタンダードがないということだが、ここでは、"placebo treatment" を ”a treatment whose benefits (in the opinion of the clinician) derive from positive patient expectations and not from the physiological mechanism of the treatment itself”としている。


プラセボ治療というのは倫理的議論があり、臨床的アウトカムとしてはpositiveに認められているが、既知の特性・メカニズムという訳ではない。期待効果として説明されている。
1960年以前は、”inert substance”を投与してプラセボ効果を期待して用いられてきたこともあった。
薬物介入の発展、インフォームド・コンセントが強化され、プラセボ治療が批判の的となった。
プラセボ処方そのものが、詐欺であり、患者のautonomyを侵害し、インフォームド・コンセントを阻害するものとされた。プラセボ治療擁護側は、多くの慢性疾患で有用で、偽り無しに完遂できると主張の報告もある。
「"inert" agent」として、この論文では報告しているが、糖錠や生食注射などは薬理学的活性は無しもしくはあったとしても軽度である薬剤をプラセボ治療として使うだけでなく、ビタミンや抗生剤などのphysiologicalに活性のある薬剤でも、心理的効果を期待して投与することがある。薬理学的効果とプラセボ効果を同時に期待する臨床家も多い。



Prescribing "placebo treatments": results of national survey of US internists and rheumatologists
BMJ 2008;337:a1938 Published 23 October 2008, doi:10.1136/bmj.a1938
米国・横断的研究で、1200名の内科医・リウマチ医を対象とした自己報告

回答679名の医師で、57%の回答率
約半数が内科・リウマチ
regular basisのプラセボ治療処方は46-58%と回答
多くの医師399名、62%は倫理的に許容されると思っている。
プラセボ治療として生食(18.3%)と糖錠(12.2%)は少ない
直近1年間では、多くはOTC鎮痛剤(267名、41%)、ビタミン(243,38%)であった。
小数だが、抗生剤使用と報告したもの86名、13%、sedative86名、13%であった。
さらに、プラセボ使用する医師の多く(241名、 68%)は有益な医薬品として患者に処方し、通常の病態では用いない治療法としてプラセボを用いる。プラセボとして明示的に処方する場合も稀ながら存在する(18名、5%)

by internalmedicine | 2008-10-31 09:56 | 内科全般  

ビスフォスフォネート系心房細動の重症合併症増加

骨粗鬆症治療薬の主薬であるビスフォスフォネートで、新規心房細動の頻度を増やすわけではないが、重症の心房細動リスクが増加するという話

入院・死亡に至る、いわゆる重症の心房細動となるオッズ比で、1.66(95%信頼区間 1.23-2.24)とalendronate (Fosamax) zoledronic acid (Reclast, Zometa) で増加。すべての重症度での心房細動のリスクは多いようだが、統計学的には有意な状態には至ってない
(OR 1.19, 95% CI 0.97 ~ 1.47)



Miranda J, et al "A meta-analysis of the risk of atrial fibrillation in bisphosphonate users" CHEST 2008; 134: s1002.
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/CHEST/11491



その機序に関しては議論されていない。


フォサマックでは頻度を増やすいという報告がある
  ↓
Use of Alendronate and Risk of Incident Atrial Fibrillation in Women
Arch Intern Med. 2008;168(8):826-831



当ブログでは、”ビスフォスフォネートと心房細動発生:相反する2つの報告 2008-05-01”として、頻度増加させないという報告とともに記載。

by internalmedicine | 2008-10-30 14:56 | 動脈硬化/循環器  

下痢便の原因:メタジェノミクス診断

→メタジェノミクス(http://ja.wikipedia.org/wiki/メタジェノミクス)

Definition of metagenomics :
the study of the collective genomes of microorganisms (as opposed to clonal cultures). The technique is to clone DNA in large fragments directly from the microorganism's environment (such as soil) into a culturable host and conduct a sequence-based and functional genomic analysis on it. The hope of this new strategy is isolate new chemical signals, new secondary metabolites that might have utility to humans, and the reconstruction of an entire genome of an uncultured organism.



新生代のDNA sequencerで、100メガ塩基のDNA配列を決定できるようになり、Sangerのsequencingで用いられた方法に取って代わられるようになっている。下痢便サンプルを用いて、unbiased high-throughput DNA sequencingによる原因病原微生物同定の報告。


Metagenomic Diagnosis of Bacterial Infections
Emerging Infectious Disease Vol. 14 (11) Nov 2008

腸内のpathogenic ・ commensal bacteria 比を測定できるらしい

by internalmedicine | 2008-10-30 12:00 | 感染症  

CRPは虚血性血管疾患の原因ではない:mendelian randomization法による解析

CRP値が虚血性心疾患・虚血性脳血管疾患と相関が報告されているが、CRPは虚血性血管疾患の一つのマーカー似すぎないし、CRPが実際に疾患に関与しているかは不明。
にもかかわらず、CRP低下ということを宣伝している薬剤メーカーや医学会のお偉いさんたちも存在する。

配偶子形成時に生じる遺伝子のrandom assortmentは、比較的バイアスのかからない評価方法となりえ、遺伝子構成要素が臨床的アウトカムに原因的に関連しているかを評価できる方法と考えられる。
この減少は時に、"mendelian randomization”と呼ばれる。

特異的な変異がCRPの血中値増加させるが、生涯の高値CRPが独立したリスク要因となり得るか評価するには良い方法であろう。


この方法による検討の結果、CRP高値が、動脈硬化過程の直接の真犯人でないと考えられるようだ。

Genetically Elevated C-Reactive Protein and Ischemic Vascular Disease
N Engl J Med. Vol.359:1897-1908; Oct. 30. 2008

CRP遺伝子のSNPsについて、genotypeはCRP値増加と相関し、虚血性心疾患・虚血性脳血管疾患リスクの増加も見られない。CRP値と血管リスクの相関は原因ではないと考えられる。



実は似たような検討が、ホモシステインでもあった
 ↓
高ホモシステインは必ずしも冠動脈疾患と関連しない・・・出版バイアスの可能性  2005年 11月 04日



‘Mendelian randomization’の詳しい解説
 ↓
‘Mendelian randomization’: can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease
International Journal of Epidemiology 2003;32:1-22

‘the behaviour of each pair of differentiating characteristics in hybrid union is independent of the other differences between the two original plants, and, further, the hybrid produces just so many kinds of egg and pollen cells as there are possible constant combination forms‘.




by internalmedicine | 2008-10-30 10:51 | 動脈硬化/循環器  

極低体重児の積極的光線療法が神経発達障害に効果

低体重新生児に対する光線療法( phototherapy)

Aggressive vs. Conservative Phototherapy for Infants with Extremely Low Birth Weight
N Engl J Med. Vol.359:1885-1896 Oct. 30,2008
1000g以下の体重の新生児のランダム研究で、保存的phototherapyと積極的phototherapyの比較で、補正月齢18-22ヶ月時点での新生児死亡率、神経発達障害に関して有意な減少をもたらさなかったが、神経発達障害率を減少させた。
事前プラン化サブグループ解析にて、積極的phototherapy群では、生下時501-750gの死亡率の有意な増加が示唆された。極低体重児新生児への積極的phototherapy治療に関して重要な根拠となる


積極的治療群:生下時体重 501-750gの時、積極的phototherapyは、5mg/dL以上なら継続・再開
751-1000gの時は、5mg/dL以上の時積極的phototherapyを再開、その次の週に7mg/dL以上なら再開
751-1000g時、5mg/dLなら継続・再開、次の1週間で7mg/dL以上なら継続

従来の方法:8mg/dL以上(生下時体重 501-750g)、10mg/dL以上(751-1000g)




日本の基準とは随分異なるようだ・・・
http://www.pmet.or.jp/children/Manual2/04-03.htm

by internalmedicine | 2008-10-30 10:03 | 医学  

極低体重新生児の早期インスリン治療 :確定的ベネフィット無し

極低体重新生児の早期インスリン治療

極低体重児の高血糖がその後の合併症死亡率と関連するという報告(N Engl J Med 2001;345:1359-1367. )があり、多国ランダム化対照トライアルにて、早期インスリン補充が高血糖・合併症・死亡率に影響を与えるかどうかの検討にて、持続インスリン+dextroseにて軽度ベネフィットありという報告だが、28日目死亡率が高いITT解析結果となっており、標準化するには時期尚早と思われる。


Early Insulin Therapy in Very-Low-Birth-Weight Infants
N Engl J Med Vol.359:1873-1884 Oct. 30,2008

インスリン治療群 vs 対照群
血糖平均(±SD) 6.2±1.4 vs. 6.7±2.2 mmol per liter [112±25 vs. 121±40 mg ・dl], P=0.007)

インスリン治療群では高血糖が10%少ない (21% vs. 33%, P=0.008)

早期インスリン群では、炭水化物輸液が多くなり、体重減少が少ない (51±13 vs. 43±10 kcal per kilogram per day, P<0.001) 。第1週の体重減少は、–0.55±0.52 vs. –0.70±0.47; P=0.006)
早期インスリン群で低血糖エピソード(<2.6 mmol /L [47 mg /dL] 、時間 >1時間 )多く、29% vs. 17% P=0.005
低血糖の増加は有意に1kg超増加新生児に多い

ITT解析にてプライマリアウトカム(出産予定日の死亡率)とセカンダリアウトカム(合併症)に関して有意差無し
ITT解析にて、28日死亡率は早期インスリン群で高い(P=0.04)

by internalmedicine | 2008-10-30 08:47 | 医学  

ICAAC-IDSA: A Joint ASM ・ IDSA meeting : 

ICAAC-IDSA: A Joint ASM and IDSA Meeting ・・・いろいろおもしろそうな発表があるようだ・・・・ロタウィルスワクチンはかなり有効なようで・・・
(http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ICAAC-IDSA/)
・Toys in Pediatric Offices Harbor Rhinoviruses
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ICAAC-IDSA/11519
小児科待合いのおもちゃの5つにひとつがライノウィルス、インフルエンザB陽性である。

・Investigational Antibiotic Slows Traveler's Diarrhea
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ICAAC-IDSA/11512
旅行者下痢症に、前向きにprulifloxacin 600mg×3回とプラセボ投与比較
187のITT群トライアルで、約20.6時間改善
プラセボ群の約52%は120時間内に改善せず

・Illness Persists for Months After HAART Start
・Investigational Antibiotic as Effective as Linezolid for Skin Infections
・Cryptococcus Major Killer Among Those with HIV
・Fungal Pathogen Invading Northwest
・Outbreak of Linezolid Resistance Seen in MRSA
・Novel Drug Shows Power in MDR-TB
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ICAAC-IDSA/11465
TMC207という、結核菌侵入細胞のATP合成をターゲットにする新薬。8週後、プラセボ8.7% vs 実薬47.5%の培養陽性結果 P=0.003.

・Artificial Joints Not at Risk for Infection After Dental Work
・Raltegravir Performs Well as Initial HIV Therapy
・Treatment Started Sooner than Later Lessens Early Death Risk
・Rotavirus Vaccine Success Called Remarkable (http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ICAAC-IDSA/11468
otavirus vaccine (Rotateq) は、ロタ・ウィルス関連入院・ER受診が3.7/1000人年→0.0/1000人年と見事に低下

by internalmedicine | 2008-10-29 14:41 | 感染症  

生物学的製剤の安全性規制アクションの解析

Biologicals:生物学的製剤を訳しておこう




定義:
products of which the active substance is produced by or extracted from a biological source


”生物学に基づき生産、抽出された活性物質による製品”となるが、”生物由来の医薬品の総称であり、生物から得た材料から抽出された製剤、又は遺伝子工学的に培養細胞等から精製される製剤を呼ぶ。一般に高分子蛋白製剤である。”(薬食審査の資料から)という意味合いでとっても良いようだ。


US Food and Drug Administrationと European Medicines Agencyの安全性規制行動の性質、頻度、タイミングを解析

Giezen らが”Nature, frequency, and timing of safety-related regulatory action” を以下のごとく規定
(1) dear healthcare professional letters (United States) and direct healthcare professional communications (European Union),
(2) black box warnings (United States)
(3) safety-related marketing withdrawals (United States and European Union)
して解析


Safety-Related Regulatory Actions for Biologicals Approved in the United States and the European Union
JAMA. 2008;300(16):1887-1896.


USでは最初のbiologicalはrecombinant insulinであり、それ以降、250のbiologicalが、組み替え(血液)製品、、モノクローナル抗体ベース、組み替えワクチンなどである。
2003年、2006年では、それぞれ新規chemical entitiesの24%、22%の承認となっている。USでの売り上げとしては、2001年から2006年の間に20%ずつ年々増加し、6%から8%となっている。

174の生物学的製剤が承認(USで136、ヨーロッパで105、両地域承認67)
82の安全規則アクション(45は医療専門家レター、17は直接医療専門家伝達、19はblack box warningとして)が行われ174の生物学的製剤のうち41(23.6%)に及んだ

医療安全性アクションまでの確率をKaplan-Meier解析したところ、承認後、3年時点で14% (95% 信頼区間[CI], 9%-19%) 、10年時点で29%(95% CI, 20%-37%)



承認時期により新旧分類して比較すると、医療安全性アクションは、12.0/1000 vs 2.9/1000 月で、hazard ratio, 3.7 [95% CI, 1.5-9.5])

警告は一般疾患、投与部位、感染・侵入、免疫系疾患、腫瘍(良性・悪性)、分類不能に及ぶ




個人の軽堅から言えばイレッサの承認は早計だったとは私は思わない。なぜなら劇的効果があった事例がかなりあったのも事実。だが、慎重さが必要だったのかもしれない。薬害と騒いで薬剤使用に混乱を与える有害団体を利する事となってしまったのだから。

by internalmedicine | 2008-10-29 09:39 | 医療一般  

fondaparinux(Arixtra):急性冠症候群:OASIS 5 ・ 6 トライアル

ACS全般的に、ヘパリンベースと比べ、fondaparinuxは死亡率、虚血性イベント、大出血改善効果を示す

fondaparinux(Arixtra)はXa因子を選択的に阻害する合成5糖類であり、米国の市場に出た最新のヘパリン類縁体である(http://ds-pharma.jp/medical/gakujutsu/index.html)

Antithrombotic Therapy With Fondaparinux in Relation to Interventional Management Strategy in Patients With ST- and Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. An Individual Patient–Level Combined Analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes (OASIS 5 and 6) Randomized Trial
Circulation Published Online on October 27, 2008

by internalmedicine | 2008-10-29 08:32 | 動脈硬化/循環器  

固形癌入院患者へのスタチン投与:深部静脈血栓予防効果

OTC候補薬剤に、高脂血症薬のプラバスタチン、プロトンポンプ阻害剤のラベプラゾールなどが選定された(www.yakuji.co.jp/entry8371.html)とのこと


スタチンやPPIの副事象について心配なところがあるが、まぁ国が責任を取ってくれることだろう(PPIの方が問題かも・・・・上部消化管異常症状マスク、カルチノイド、最近注目されいる肺炎(http://intmed.exblog.jp/1237458/)、皮肉をこめて・・・)


さて、そのスタチン・・・スタチン事前服用による肺炎アウトカム改善 [2008-10-28]に引き続いてだが・・・

スタチンが固形癌入院患者のVTEを予防(http://www.medscape.com/viewarticle/582607

retrospective case–control study で、スタチン群8%(n=15)、対照群21%(n=116)、オッズ比0.33(95%CI 0.192-0.578 P < .001)


CHEST 2008, the American College of Chest Physicians 74th Annual Scientific Assembly.
http://www.siicsalud.com/scripts/congresos.php/cc008221



スタチンの血管内皮系への影響と考えられるとのこと・・・これは後顧的検討であり、もう少し、蓄積が必要であろう。ただ、スタチン投与すべき患者には固形癌であろうとやはり処方継続を考慮した方がよいのかもしれない。

by internalmedicine | 2008-10-28 14:37 | 動脈硬化/循環器