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COPD骨格筋減少:安静時脂肪分解亢進、カテコールアミン低値

βアドレナリン受容体を介するlipolysis(脂肪分解)がCOPDの骨格筋減少の中心的役割かどうか?β2アゴニストの使用やCOPDの病態に関連して脂肪分解が生じてるかどうか、興味有るテーマである。

中等度重症度COPD+sarcopaenic(骨格筋欠乏)な患者で検討したが、運動中の脂肪分解は関連が示せず、安静時の脂肪分解は亢進し、カテコールアミンは低値であった。

Whole-body resting and exercise-induced lipolysis in sarcopaenic patients with COPD
Eur Respir J 2008; 32:1466-147
7名の横紋筋欠乏状態COPD患者(平均±SEM FEV1予測値 53±5%)、BMI 27.5±0.9 kg·m–2と7名の対照、それと、6名の低体重COPD患者を追加(FEV1 51±5% pred; BMI 20.6±0.7 kg·m–2)

Lipolysis(脂肪分解)とコテコールアミンを安静・submaximalサイクリング運動中測定
具体的には[2H5]glycerol 点滴にて測定

FM(fat mass)比率をsarcopaenic患者と対照と同等
しかし、FFM(fat-free mass)指数は有意に患者で減少

安静時では、グリセロールのRa(rate of appearance)は差無し(4.1±0.6 と 3.3±0.2 µmol·kg FFM–1·min–1, respectively)

低体重患者で、glycerol Ra (4.3±0.5 µmol·kg FFM–1·min–1) は同等

運動終了時lipolytic rateは両群で差はない

Glycerol RaはFMと関連せず

安静時アドレナリン値は有意に低体重COPD患者で低下し、安静時脂肪分解と関連した




A stable isotope method using a [2H5]glycerol bolus to measure very low density lipoprotein triglyceride kinetics in human
Journal of Lipid Research, Vol. 40, 2111-2117, November 1999

by internalmedicine | 2008-11-29 10:53 | 呼吸器系  

ヤセ薬:tesofensineの第2相研究

ノルアドレナリン・ドパミン・セロトニン前シナプス再取り込み阻害剤 "inhibitor of the presynaptic uptake of noradrenaline, dopamine, and serotonin"であるtesofensineの第2相治験

Effect of tesofensine on bodyweight loss, body composition, and quality of life in obese patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
The Lancet, Volume 372, Issue 9653, Pages 1906 - 1913, 29 November 2008
ラン・イン2週後、203名の肥満(BMI 30-≦40 kg/m2)の患者をエネルギー摂取制限+ランダム割り付け
・tesofensine 0.25 mg (n=52)と 0.5 mg (n=50)と 1.0 mg (n=49)とプラセボ (n=52) 1日1回投与24週

完遂161 (79%)

24週後、平均体重減少
プラセボ 2.0% (SE 0.60).
Tesofensine 0.25 mg、 0.5 mg、 1.0 mgにて、 4.5% (0.87)、9.2% (0.91)、 10.6% (0.84)で、いずれも影響は大きい (p<0.0001)
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最も多い副作用は、口腔乾燥、吐き気、便秘、硬便、下痢、不眠

24週後、tesofensine 0.25 mg、0.5 mgは有意な収縮期、拡張期血圧の増加をもたらさない。心拍はtesofensine 0.5mg群で7.4拍/分増加(p=0.0001)


体重5-10%低下は、心血管リスク特性、2型糖尿病頻度を減少させる
著明な体重減少は減量手術により20-25%減らすことができ、肥満症合併症現象、寿命延長、2型糖尿病を治癒することすら報告(. N Engl J Med 2007; 357: 753-761. )がある。

非薬物治療も有効だが、長期成功率は低い(Obes Rev 2000; 1: 113-119.

薬物療法は長期においては有効で、食事・運動療法併用で1年後 orlistat 2.9 kg、sibutramine 4.2kg、rimonabant 4.7 kgとなる。薬物療法は副作用・耐用性の問題がある。

tesofensineは優秀そうだが・・・

by internalmedicine | 2008-11-28 14:56 | 糖尿病・肥満  

INTEREST研究:イレッサの名誉回復

イレッサって大変かわいそうな薬剤で、患者側からの要望で第三相試験をすっとばし厚労省は早期許可、そのため副作用充分把握できず、間質性肺炎という副作用が出現して、製薬会社が一方的悪者で、薬害利権団体大活躍で、イレッサは風前の灯火

薬というのは人類の財産である・・・手順の不備というだけで、この薬剤を葬るのはあまりに忍びない。患者に利益性の高い薬剤だとおもうのだが・・・

同様なことは、ベロテックで経験済み(櫻井女史の矛盾 2008年 05月 16日)であるはずなのだ・・・


非小細胞肺癌(NSCLC)はしばしば進行期において、薬剤の有効性とともに毒性が大事なポイントである。

INTEREST研究は、白金製剤ベースの化学療法前治療をうけたNSCLC患者へのセカンドライン治療としてのdocetaxelベースの化学療法と比較したEGFR receptor inhibitor であるgefitinib のpIIIトライアル

gefitinibの非劣性が証明され、毒性がすくなく、信頼できるsecond-line治療オプションであるということが示された。

Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial
The Lancet, Volume 372, Issue 9652, Pages 1809 - 1818, 22 November 2008
【背景】前治療ありの進行非小細胞肺癌(NSCLC)2つの第2相トライアルで化学療法よりgefitinibが有効で、毒性が少ないということが示唆された。
プラチナベースの化学療法前治療ありの局所進行・転移性NSCLC患者にdocetaxelとgefinitibを比較した
【方法】オープン・ラベルのpIII研究
2004年3月1日から2006年2月17日まで、24ヶ国の149センター
1466名の前治療(プラチナベースのレジメンを最低1回含む)ありのNSCLC患者を割り付け
・dynamic balancing to receive gefitinib (250 mg per day orally; n=733)
・docetaxel (75 mg/m2 intravenously in 1-h infusion every 3 weeks; n=733)
主要目的は、群間の全般生存比較でper-protcol populationの非劣性比較とEGFR遺伝子コピー数をITT解析すること
【結果】1433 患者をper protocol解析(gefinib 723名、docetaxel 710名)
gefinitiveとdocetaxelの非劣性比較を全般生存で確認(593 vs 576 イベント;ハザード比 [HR] 1·020, 96% CI 0·905—1·150, 非劣性クライテリア合致; 生存中央値l 7·6 vs 8·0 ヶ月)
EGFR遺伝指数患者 (85 vs 89 名) のgefinitibの優越性は判明できず(72 vs 71 イベント; HR 1·09, 95% CI 0·78—1·51; p=0·62; 生存中央値 8·4 vs 7·5 ヶ月)

gefinitib群で、もっとも多い副事象は皮疹とざ瘡(360 [49%] vs 73 [10%]) と下痢 (255 [35%] vs 177 [25%])
docetaxel群では、顆粒球減少 (35 [5%] vs 514 [74%])、無力症 (182 [25%] vs 334 [47%])、脱毛 (23 [3%] vs 254 [36%])

【結論】docetaxelと比較して、gefitinibの生存非劣性が示され、gefinitibはNSCLC進行期前治療のある対象車への信頼性のある治療法であることが示唆された。

by internalmedicine | 2008-11-28 09:45 | がん  

tiotropium:水溶液吸入デバイス vs HandiHaler

スピリーバも吸入デバイスで効率が良くなる・・・副作用軽減?




Respimat® Soft Mist™ Inhaler(http://www.respimat.org/com/printpopup.jsp?oid=997)




HandiHaler(http://www.spiriva.com/consumer/taking-spiriva/spiriva-capsules-and-handihaler.jsp)



The efficacy of tiotropium administered via Respimat® Soft Mist™ Inhaler or HandiHaler® in COPD patientsstar, open
Respiratory Medicine doi:10.1016/j.rmed.2008.10.002
1日1回 tiotropium 5 μg or 10 μg ( Respimat SMI による水溶液)とtiotropium 18 μg (inhalation powder via HandiHaler) とプラセボを比較


事前特異化プール化分析、2つの30週、二重盲検、二重ダミー交叉試験にて、207名のCOPD患者をランダムに割り付け
主要アウトカム測定はFEV1レスポンス
Forced vital capacity (FVC)、 peak expiratory flow rate (PEFR)、 rescue medication use、 safety と pharmacokinetics (in a subgroup of patients) も評価
両tiotropiumは有意にプラセボより優れ、HandiHalerに対してプライマリエンドポイントにおいて非劣性 (all p < 0.0001)
全てのアクティブな治療はプラセボより優れている(all p < 0.0001)
tiotropium Respimat SMIの両投与量とも、tiotropium 18 μg HandiHalerより、セカンダリスパイロメトリ変数やrescue薬物使用において非劣性であった。

全身曝露は同等だが、tiotropium 10μgが高度曝露

耐用性は全て良好

by internalmedicine | 2008-11-28 07:34 | 呼吸器系  

男性のみビタミンKでインスリン抵抗性改善

某エーザイ、全面広告らしい・・・新聞見ないからしらないけど(某メーカーがやろうとしているGERDスクリーニングに妥当性があるのだろうか? 2008年 11月 01日

今度は、グラケーで、インスリン抵抗性改善とか宣伝・・・なんてないだろうな

Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University (USDA HNRCA)

355名の非糖尿病男女(60-80)の3年間臨床トライアル

ビタミンKサプリメント投与男性がインスリン抵抗性の発症が少ない

ビタミンK投与はビタミンK 500μgで、Institute of Medicine's Food and Nutrition Board,推奨至適摂取量(AI)の5倍で、カルシウム・ビタミンDサプリメントも服用

ビタミンKサプリメント使用男性のみHOMA-R改善


Effect of Vitamin K Supplementation on Insulin Resistance in Older Men and Women
Diabetes Care 31:2092-2096, 2008

図表

男性:補正 6ヶ月後 0.05    36ヶ月後 -0.12
女性:補正 6ヶ月後 0.04   36ヶ月後 0.28



考察機序としては・・・
動物実験では低ビタミンK食のときはインスリン早期反応が障害され、インスリン分泌が増加するというプロセスをきたす。carboxylateされてないosteocalcinは、ビタミンK依存性の骨蛋白で、β細胞増殖を来してβ細胞のインスリン分泌を促進し、エネルギー消費、adiponectin発現をマウスでもたらす。
今回の研究ではビタミンK投与男性において、インスリン感受性をビタミンKが炎症減少させることで改善した可能性がある。ビタミンKはin vivo・in vitroでLPS誘起性炎症を減少させることも知られている。

by internalmedicine | 2008-11-27 15:07 | 糖尿病・肥満  

COPD急性増悪と感染症

COPDと診断され泣けば始まらないCOPD急性増悪に関する総説

Infection in the Pathogenesis and Course of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
N Engl J Med. Vol. 359:2355-2365 Nov. 27, 2008


歴史的に見れば、British hypothesis(注. Dutch hypothesisと紛らわしい:(Chest. 2004;126:93S-95S.) )からCOPDの原因として繰り返す気道感染と粘液腺過分泌が考えられていた。

たばこ曝露がその後、主な原因として同定されてきたが、急性増悪との関連性に関して未だ未解決であり、喀痰中からの細菌の同定頻度はCOPD安定期と急性増悪で同じという現象があり、疑問がさらに深まっている。

20年間未解決のまま、感染症の機序の理解が深まり・・・

提示の病態モデル
1)Aquisition of new bacterial strain
↓←Pathogen virulence、Host lung defence
2)change in airway and systemic inflammation

3)increased in respiratory symptoms, with or without systemic symptoms

4)Strain-specific immune response, with or without antibiotics

5)Elimination of infecting strain

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細菌、ウィルスの役割、細菌・ウィルス相互作用
慢性感染:バクテリアコロナイゼーションと炎症
慢性感染の他のエビデンス


COPDの慢性感染のメカニズム
・生来の防御機構
・vicious circle仮説:本来の防御機構が崩れ、微生物コロナイゼーションとが持続性炎症と感染を繰り返す



軽症:1つの基本徴候:・呼吸苦増強 ・喀痰化膿度増加・喀痰量増加

 ↓
抗生剤無使用
気管支拡張剤追加・増量
対症療法
症状モニター


中等度・重症:2-3の基本徴候
 →合併症無しCOPD
リスク要因無し
年齢<65歳
FEV1予測値>50%
<年3回急性増悪
心疾患無し


新規マクロライド(アジスロマイシン、クラリスマイシン)
セファロスポリン(cefuroxime、cefpodoxime、cefdinir)
Doxycycline
Trimethoprim-sulfamethoxazole
もし直近3ヶ月の抗生剤使用有れば、別のクラス



 →合併症ありCOPD
一つ以上のリスク
年齢≧65歳
FEV1予測値≧50%
≧年3回急性増悪
心疾患あり


Fluoroquinolone(moxifloxacin、gemifloxacin、levofloxacin)
Amoxicillin-clavulanate
・緑膿菌リスクあれば、ciprofloxacinと喀痰培養
・直近3ヶ月の抗生剤使用あれば、違うclassの種類

by internalmedicine | 2008-11-27 13:51 | 呼吸器系  

BODE指数によるCOPD急性増悪予測


Prediction of risk of COPD exacerbations by the BODE index
Respiratory Medicine doi:10.1016/j.rmed.2008.10.004

初回発症急性増悪までの年数、7.9年(0-2)、5.7年(3-4)、3.4年(5-6)、1.3年(7-10)
COPDによるER受診までの年数、6.7年、3.6年、2.0年、0.8年
FEV1単独より良い指標である

by internalmedicine | 2008-11-27 13:39 | 呼吸器系  

64列MDCTは冠動脈造影置き換え不適切?

かなり優秀な一致率なのだが・・・

64列のMDCTは正確に冠動脈閉塞病変を同定しうるが、PPVやNPVから考えれば、通常の冠動脈造影に完全置き換えは不適切という発表者

Diagnostic Performance of Coronary Angiography by 64-Row CT
N Engl J Med. Vol. 359:(22) 2324-2336 Nov. 27, 2008
64-列、0.5-mm 多検知器CT(MDCT)のaccuracy検討
9つのセンターで、カルシウムスコアリングと血管造影を冠動脈造影前に施行
291名のカルシウムスコア600以下の患者で、1.5mm径を解析
50%以上の狭窄を閉塞と判断
rea under the receiver-operating-characteristic curve (AUC)を用いて通常のCAGと比較検討
重症度はmodified Duke Coronary Artery Disease Indexを使用

【結果】閉塞性冠動脈病変56%、定量的CT血管造影の診断accuracyは、AUC 0.93(95%信頼区間[CI] 0.90-0.96)、感度85%(95%CI 79-90%)、特異度90%(95%CI 86-95%)
PPV 91%(95%CI 86-95%)、NPV 83%(95% CI 75-89)

CT血管造影は通常の血管造影と検知能力としては同等
AUC において、CT血管造影 0.84 (95% CI, 0.79 to 0.88)、通常のCAG  0.82 (95% CI, 0.77 to 0.86)

866の血管におけるper-vessel analysisでは、AUC 0.91 (95% CI, 0.88 to 0.93)

CTと通常の血管造影によるDisease severityは良く相関する(r=0.81; 95% CI, 0.76 to 0.84)
CT血管造影後、2名の患者で重大な造影剤による副作用が認められた




positive predictive value (ある検査が陽性の結果が出た場合に本当にその疾患に罹患している確率): 91% (95% CI, 86 ~ 95)
negative predictive value(陰性の結果が出た人の中に占める疾患に罹患していない人の割合) :83% (95% CI, 75 ~ 89)
(引用:http://www.kdcnet.ac.jp/college/toukei/statistics/predictive/predictive.htm)


エディトリアルというより、Perspectiveだが・・・メディケアについて書かれており、対応に苦慮していることが想像できる。日本ではどうするのだろう・・

by internalmedicine | 2008-11-27 10:57 | 動脈硬化/循環器  

言語発達異常と遺伝子異常:CNTNAP2

スピーチ、言語、コミュニケーションの発達障害は多く、米国での発達相談センターの内訳の40%に相当するとのこと。早期の言語発達の遅れは成長して離脱するが、持続する一群が存在し、非言語能力は正常で他の明確な異常を欠くが言語表現、理解に持続性異常が認められる。
会話・言語発達異常は自閉症のような症候群でも見られ、異常反復行動や社会との関連の障害が見られる。この疾患での言語能力異常について原因が不明であった。



CNTNAP2の変異と無意味語反復能力減弱と、特異的言語障害の行動的マーカーに相関ありということが判明し、言語異常症と自閉症の関連が示唆


A Functional Genetic Link between Distinct Developmental Language Disorders
N Engl J Med. Vol. 359:2337-2345 Nov 27, 2008


FOXP2 transcripiton factorに影響を与えるrare mutationは単一遺伝子疾患であるspeech and language disorderを惹き起こす。そして、FOXP2のニューロン下行経路がより多くの発現型である、特異的疾患である言語異常症の原因と成る可能性がある

FOXP2がCNTNAP2に結合し、劇的にdown-regulateすることが見いだされ、CNTNAP2は、neurexinをencodeし、ヒト脳皮質の発達において遺伝子発現するものである。
CNTNAP2多形型を典型的特異的言語異常を有するこどもで解析したところ無意味言語反復能力と有意な定量的相関が見いだされた(peak association, P=5.0x10–5 at SNP rs17236239)
この領域は、自閉症小児の言語遅延と関連を示す領域と一部一致する



養老氏がまた何か言っているようだ・・・http://www.zakzak.co.jp/gei/200811/g2008112601_all.html
誤読連発の麻生は「読字障害」? 養老孟司氏が分析

「官僚と戦うための能力ある」とエール


この人、NHKスペシャル見て単におもいつきでしゃべってるだけだと思うけど・・・
病の起源 第4集 読字障害
~文字が生んだ病~


「ディスレクシア」が病気ではないなんて・・・思いつきで言わない方がよいと思うが・・・この人・・・ほんものの馬鹿なのでは?

2008 ICD-9-CM Diagnosis 784.61
http://www.icd9data.com/2008/Volume1/780-799/780-789/784/784.61.htm


総理に関しては、”<麻生首相>高齢者医療費「何もしない人の分なぜ払う」”は、決して、読字障害ではなくて、社会福祉の考えが全くわかってない馬鹿ものであることが判明している。社会保障制度を理解できず行政のトップができるのは日本くらいだろう。

by internalmedicine | 2008-11-27 09:58 | 精神・認知  

2型糖尿病における血糖コントロールと9p21

第9染色体の特定のlocus ( 9p21 .3 ) が家族性の冠動脈疾患と関連する冠動脈疾患に強く関連する染色体部位 2007年 08月 02日

・・・と言う話で

To examine the association of the 9p21 variant with CAD in individuals with type 2 diabetes and evaluate its interaction with poor glycemic control.
2型糖尿病における、9p21 variantとCADの関連を調査

Interaction Between Poor Glycemic Control and 9p21 Locus on Risk of Coronary Artery Disease in Type 2 Diabetes
JAMA. 2008;300(20):2389-2397.
リスクalleleのホモ接合性のある対象は有意に対照より頻度が高い (42.3% vs 28.9P = .0002).
この創刊は心血管リスク要因補正に影響されないが、不良の血糖コントロール下(HbA1cの不良三分位)でのリスク遺伝子型の影響は有意に増幅された(adjusted P for interaction = .048)

9p21リスク alleleをもたず、血糖コントロールの悪い患者でのCADリスクに関して、CADオッズ比は2倍増加 (odds ratio [OR], 1.99; 95% 信頼区間 [CI], 1.17-3.41)で、同じgenotypeで血糖コントロール不良の患者のオッズ比は4倍増加 (OR, 4.27; 95% CI, 2.26-8.01)

2つのリスクalleleを持ち・血糖不良コントロールでは、長期血糖コントロール測定(より最近のHbA1cより7年平均のほう)が、オッズ比は7.83 (95% CI, 3.49-17.6)で、同じ遺伝子型であるが血糖コントロール不良曝露がない場合に比べて1.54 (95% CI, 0.72-3.30)

9p21変異と血糖コントロール不良の類似相互作用はコホート研究10年死亡率に見られる(2つのリスク+血糖コントロール不良 43.6%、 2つのリスク alleleのみ 23.1%、血糖コントロール不良のみ 30.0%、どちらの要因もなし31.6%, P for interaction, = .036)

by internalmedicine | 2008-11-26 15:58 | 糖尿病・肥満