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シロスタゾール:アスピリン比較で、再発性卒中減少 :今後はコスト解析が問題

これも、ASA: American Stroke Association Meeting からの報告情報

”間欠性跛行の薬剤というイメージのシロスタゾールがアスピリンより再発性卒中に関して優れているとランダム化トライアルのデータ”。篠原幸人(国家公務員共済組合連合会立川病院)からの報告とされている。

ソース:http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ASA/18713

1-5年継続連日治療後、虚血性卒中患者の再発リスクを、アスピリンに比べ、シロスタゾールで26%減少(HR 0.74, 95% CI 0.56 to 0.98)との報告

再発は 6.1% vs 8.9%

安全性はcilostazolで、ICH、SAH、入院を要する他の出血性イベントで優れている(HR 0.46, 95% CI 0.30 to 0.71)とのこと

Shinohara Y, et al "Cilostazol shows superiority to aspirin for secondary stroke prevention: results of CSPS II" ASA 2010; Abstract 194.


臨床的に問題となる、シロスタゾールの頻拍の問題を含め、頭痛・義理・めまい・動悸などが当然ながら、アスピリンより多かったが、出血リスクは少ない。高血圧、便秘がアスピリン投与で多い。
篠原先生は、非心原性卒中の二次予防オプションとしてシロスタゾールをアスピリン、clopidogrelや他の抗血小板剤とともに推奨しており、このことは日本の脳卒中治療ガイドラインで反映されていると書かれている。
コストが問題で、アスピリンの4倍で、今後コスト効果解析が進行中であると述べている。



脳卒中治療ガイドライン2009
非心原性TIAの脳梗塞発症予防には抗血小板療法が推奨され、本邦で使用可能なものはアスピリン75~150mg/日、クロピドグレル75mg/日(以上、グレードA)、シロスタゾール200mg/日、チクロピジン200mg/日(以上、グレードB)である。必要に応じて降圧薬(アンジオテンシン変換酵素阻害薬など)、スタチンの投与も推奨される(グレードA)。

シロスタゾールは、脳梗塞再発予防効果がアスピリンに優るとも劣らないとの大規模臨床試験もあり、また症候性頭蓋内主幹動脈狭窄性病変の進行抑制、糖尿病・高血圧合併例の再発予防に有効性を有することが示されている。しかし頭痛、頻脈の副作用がある。 
糖尿病その他高リスクを合併する脳梗塞症例の再発予防にはアスピリンよりもクロピドグレル、シロスタゾールが優れている可能性がある。



報告自体は問題ないと思うが・・・エビデンスレベルの高い報告に基づいて・・・ガイドラインは作成されているはずなのに、この流れって、権威づけされた人たちが閉鎖的にガイドラインを作り、それを報告で固めるという順番になってるのではないか?日本の医学ガイドライン作成の閉鎖性が露呈している気がする。

by internalmedicine | 2010-02-27 09:50 | 動脈硬化/循環器  

透析下患者の疲労は心血管疾患の予測因子

ESRD患者では、疲労が、心血管疾患のリスクとなり得ると、日本(大阪市立大学)からの報告

透析治療したの788名のボランティア患者(男性506名、女性282名)の26ヶ月間のフォローアップ研究で

Fatigue Is a Predictor for Cardiovascular Outcomes in Patients Undergoing Hemodialysis
Clin J Am Soc Nephrol.2010; 0: CJN.08151109v1-CJN.08151109
Koyama et al.

by internalmedicine | 2010-02-27 09:09 | 動脈硬化/循環器  

ZETELD:スタチン+ゼチーア>スタチン増量

ゼチーアに注目してきたのだが・・・臨床的アウトカムに関しては、無残な結果だらけ・・・
ARBITER 6-HALTS:徐放ナイアシン製剤のスタチン併用頸動脈IMT退縮効果 vs ゼチーア無残  2009-11-16

ゼチア治験ARBITER-6 HALTS早期中止  2009-07-10


高脂血症治療薬:ゼチア致命的? CAPTIVATEトライアル  2009-03-18


さすがに、見捨てたくなる・・・・


だが、スタチンのアドオン治療としてはまだ可能性がある?

Safety and Efficacy of Ezetimibe Added to Atorvastatin Versus Up Titration of Atorvastatin to 40 mg in Patients ≥65 Years of Age (from the ZETia in the ELDerly [ZETELD] Study)
the American Journal of Cardiology: Volume 105, Issue 5, Pages 656-663 (1 March 2010)

65歳以上の脂質低下療法の有効性に関してレポートは少ない。ベースラインからの、LDLコレステロール、事前特異化LDLコレステロール値到達比率12週後ののezetimibe 10mg+atorvastatin vs atorvastatin up titration比較で、脂質異常+高度冠動脈疾患リスクを有する患者を評価

atorvastatin 10mg治療安定後、1053名の65歳以上、高度CHDリスク、動脈硬化性血管疾患の有無を問わず、<70、<100に到達していない状態をランダムに割り付け、ezetimibeとatorvastatin 10m 12週間 vs atorvastatin 20mgまで6週間でup titrationし、さらに6週間40mgまでup titrationの比較

Ezetimibe追加群は6週めにLDLコレステロール有意に低下(p <0.001)、有意に動脈硬化性血管病変目標LDL<70mg/dlに到達(p<0.001)、有意に、atorvastatin 20mg or 40mgに比較して動脈硬化性疾患の無い患者での目標<100 mg/dlに、6ヶ月、12ヶ月で到達。

加えて、6週目で、ezetimibe+atorvastatin 10mgは有意に6週目で、総コレステロール、TG、非HDLコレステロール、apoB(all p< 0.001)を低下しさせ、HDLも、12週目でatorvastatin 40mgに比べ有意に増加 (p = 0.021)させた。


両治療は、耐用性もよく、安全性に関して応分。




VYMET研究:スタチン+ゼチーアの効果  2009-06-23


併用の勝ち! ゼチーア追加 vs リピトール増量  2008-11-25

by internalmedicine | 2010-02-27 09:00 | 動脈硬化/循環器  

2型糖尿病患者の未治療閉塞型無呼吸症候群のインパクト

2型糖尿病において、閉塞型無呼吸症候群の重症度増加は、血糖コントロール不良と相関し、それは肥満度や他の寄与因子に独立した影響であり、effect sizeは血糖降下剤使用に相当する影響。


Impact of Untreated Obstructive Sleep Apnea on Glucose Control in Type 2 Diabetes
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181: 507-513. First published online December 17 2009

CPAP治療で改善するかどうかは不明

by internalmedicine | 2010-02-26 15:08 | 糖尿病・肥満  

ICU選択的消化管・口腔咽頭除菌は耐性菌増加

ICUにおける予防的除菌
選択的消化管除菌(Selective digestive tract decontamination(SDD))
選択的口腔咽頭除菌(Selective oropharyngeal decontamination (SOD))


一時期、積極的になされ、それ以降、下火になったが、再び 2004年頃議論されてきた、この予防策
通常これら薬剤のペーストの口腔内塗布も併用される。従来,SDDはICU入室患者における感染症発症率を有意に減少させるが,死亡率は低下させないというのが定説であった。また,予防的抗菌薬使用による耐性菌誘導という問題点があった。しかし,最近のRCTやメタ・アナリシスにより,SDDを抗菌薬の全身投与と併用することにより,感染症発症率のみでなくICU死亡率を有意に低下させることが報告された(Chochrane Library, Issue 2, 2004)。
http://www.jaam.jp/html/dictionary/dictionary/word/0521.htm


再び、耐性菌増加という問題で・・・問題視へ

Decontamination of the Digestive Tract and Oropharynx in ICU Patients
N Engl. J Med. Vol. 360:(1) 20-31 Jan. 1, 2009の続報に相当


Ecological Effects of Selective Decontamination on Resistant Gram-negative Bacterial Colonization
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181: 452-457. First published online December 3 2009

SDD中、ceftazidime、tobramycin、ciprofloxacinに対するGNB耐性平均比率は5、7、7%
介入後、15、13、13% (P < 0.05)
SDD/SOD中は、呼吸器系の耐性頻度は6%を超えないが、次第に増加 (for ceftazidime; P < 0.05 for trend) し、3種で10%のレベルに達する (P < 0.05)。





SDD regimen はde Jonge らの方法(Lancet 2003;361:2068-2077)に従い、口腔咽頭への6時間ごとペースト( 2%濃度の、それぞれ polymyxin E, tobramycin and amphotericin B)と100mgポリミキシンE+トブラマイシン80mg+アンフォテリシンB500mg含有液を10ml経鼻胃管経由で投与

SOD はSDDと同じペーストを口腔咽頭に用い、気管内・口腔咽頭ぬぐい液を入院時、週2回その後採取


ref. ICU患者の消化器系・口腔咽頭除菌効果 2009-01-02

by internalmedicine | 2010-02-26 15:03 | 集中・救急医療  

COPD: FEV/FVC 比評価: LMS-LLN5 閾値に!

lambda-mu-sigma (LMS) methodにて、FEV1/FVC比の正常下限(LLN)を定義:z値の5パーセンタイル分布で、閾値に関する臨床的信頼性の検討

The Ratio of FEV1 to FVC as a Basis for Establishing Chronic Obstructive Pulmonary Disease
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 181. pp. 446-451, (2010)

LMS-LLN25(対照群)より同等以上で、LMS-LLN5未満のFEV1/FVC被験者のみに、死亡リスク、呼吸器症状オッズ比が認められ (95% 信頼区間, 1.34–2.12)、補正オッズ比  2.46 (95% 信頼区間, 2.01–3.02)、コホートの13.8%に相当。
40-64歳と65-80歳で同等の結果。

by internalmedicine | 2010-02-26 12:16 | 呼吸器系  

COPD:EGFR受容体アンタゴニスト治験

Epidermal growth factor receptor (EGFR) 活性化は、COPD患者のムチンの過分泌と関連する。吸入EGFR antagonist (BIBW 2948) の治験

結果的には、副事象が問題で、失敗といったところだが、この方面の薬剤の開発に期待・・・

48名のCOPD患者対象の、4週間の多施設二重盲検プラセボ対照かトライアルで、2用量設定の BIBW 2948 (15 and 30 mg twice a day) にカニs手安全性とムチン関連アウトカム比較研究
気道上皮細胞のEGFR activationの効果をex vivo assayで評価
有効性は気道上皮 (Vs mu,bala) iのムチン量やムチン遺伝子発現

吸入BIBW 2948は、治療患者からの上皮細胞で、用量依存的に EGFR internalization 抑制(reflecting decreased EGFR activation)
しかし、BIBW 2948は用量依存的に副事象増加と相関し、肝酵素増加 (n = 2)、FEV1減少を含む。

ムチン蓄積と遺伝子発現の変化は有意でない(basal lamina表面積あたりのムチン量  = 0.22 ± 7.11 vs. 0.47 ± 8.06 µm3/µm2; P = 0.93)

しかし、30mg1日2回投与で、上皮ムチン蓄積減少は、EGFR抑制の程度の最小群で見られた(Pearson r = 0.98; 95% 信頼区間, 0.71–0.99)

Safety and Efficacy of an Inhaled Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor (BIBW 2948 BS) in Chronic Obstructive Pulmonary Disease
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 181. pp. 438-445, (2010)

by internalmedicine | 2010-02-26 12:04 | 呼吸器系  

メタアナリシス: 有症状・無症状・頸動脈狭窄に対する頚動脈内膜切除術 短期・中期的影響

プライマリエンドポイントは、死亡・卒中のcomposite。セカンダリエンドポイントは死亡、卒中、心筋梗塞、致死的神経障害(個別エンドポイントとして)、死亡率・ディスアビリティを有する卒中(composite エンドポイントとして)
短期的には、頚動脈内膜切除術は優秀で主にディスアビリティを伴わない卒中によるもので、中期的には、ステントが、脳神経障害・心筋梗塞という面で優れている

Short term and intermediate term comparison of endarterectomy versus stenting for carotid artery stenosis: systematic review and meta-analysis of randomised controlled clinical trials
Pascal Meier, Guido Knapp, Umesh Tamhane, Seemant Chaturvedi, Hitinder S Gurm

短期的
BMJ 2010;340:c467 (Published )

Forest plot of odds ratios of risk for composite of stroke or death within 30 days of carotid endarterectomy versus carotid artery stenting. ICSS also included myocardial infarctions (three for stenting, four for endarterectomy) in this end point. See footnote to table for full title of studies



Forest plot of odds ratios of intermediate term risk for composite of stroke or death as binary outcomes, without considering time interval between intervention and event (Wallstent trial26 used an endpoint definition of "ipsilateral stroke, procedure-related death, or vascular death within 1 year")


頚動脈内膜切除術の短期アウトカムの頚動脈ステントに対する優越性の判明
しかし、その差は、中期的には有意でなく。差は主に非ディスアビリティを伴なう卒中によるものである

有意に脳神経障害や心筋梗塞が頚動脈ステントでは減少



頚動脈ステントは、成人の卒中の約20%にあたり、狭窄への治療は、卒中と卒中関連死減少と関連する。腫瘍治療は現在carotid endarterectomyで、症状の有無に関わらず薬物治療に比べて優れていることが示されている。
一方、Carotid angioplasty or carotid artery stentingが新しい、より非侵襲的な手段として現れ、初期報告では、現実的で、安全で、有効というものだったが、ステントとendarterectomy比較のランダム化対照治験結果は曖昧であった(Circulation 1997;95:376-81 、Neuroradiology 2002;44:164-74.)。

RCTも最近のメタアナリシスで、30日以内の卒中死亡がendarterectomy比較のステントで増加することが報告(Stroke 2009;40:1373-80.)された。

加えて、新しい大規模観察研究(J Vasc Surg 2009;49:71-9.)と多施設RCT(www.ion.ucl.ac.uk/cavatas_icss/downloads/FirstResultsofICSS.pdf.)により周術的な頻度増加が、ステントに関して報告されていた。

by internalmedicine | 2010-02-26 11:18 | 動脈硬化/循環器  

”どもり:吃音”と関連する遺伝

”どもり:吃音”と関連する遺伝子

lysosomeへのhydrolaseを間接的にガイドする蛋白の変異がみつかり、”吃音”と関連することが見つかった。GlcNAc-phosphotransferase のサブユニットに関連する遺伝子変異とと、enzyme complex やpathwayの他のタンパクをencodeする遺伝子の変化を見出した。

Mutations in the Lysosomal Enzyme–Targeting Pathway and Persistent Stuttering
N Engl. J Med. Vol. 362:(8) 677-685 Feb. 25, 2010

吃音は、発語の流れの中で、反復、延長、中断を特徴とする原因不明の疾患
遺伝的要素が示唆され、以前の研究で、大12染色体のマーカーとのlinkageが見いだされていた
血族性のパキスタン人家族で、染色体12q23.3 genomic regionの検討。nonsyndromicなどもり、関連しないケース、対照をパキスタン人や北アメリカ人で検討

N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase gene (GNPTAB)のミスセンス変異を同定。
GlcNAc-phosphotransferase (GNPT [EC 2.7.8.15 [EC] ])のα、β catalyticサブユニットをencodeするもので、大規模な家系パキスタン家族のどもりと関連していた。

この変異は、パキスタン家族の約10%に見られ、吃音と関連しない場合は192染色体のうち1つのみしか見られず、吃音のない、無関連北アメリカ人対照では552染色体でひとつもなかった。これとほかに3つのGNPTABの変異を吃音のある未関連者に見出したが、これも対照では認めなかった。

GNPTのγサブユニットをencodeするGNPTG遺伝子の3つの変異を見出し、アジア・ヨーロッパ人に影響があったが、対照では認めなかった。

さらに、いわゆる uncovering enzymeをencodeするNAGPA遺伝子の3つの変異を見出し、吃音のあるひとでは認め、対照では認めなかった。

mannose-6-phosphate signalを生成ずる酵素をencodeするこれらの遺伝子は、lysosomeの多岐に渡るhydrolaseと直結するものであった。

これらの異常がmucolipidosis、まれなlysosomal storage disorderで、骨、結合組織、神経症状とも最も関連する疾患である。


非症候性吃音の感受性は、lysosomal metabolismを支配する遺伝子変異と関連

by internalmedicine | 2010-02-25 10:21 | 中枢神経  

選択的エストロゲン受容体モジュレーター:ラフォフォキシフェン治験:PEARL研究

選択的エストロゲン受容体モジュレーターで、骨粗鬆症予防と膣萎縮の治療薬である、ラフォフォキシフェンの閉経後女性への研究

Lasofoxifene in Postmenopausal Women with Osteoporosis
Steven R. Cummings, M.D., Kristine Ensrud, M.D., Pierre D. Delmas, M.D., Ph.D., Andrea Z. LaCroix, Ph.D., Slobodan Vukicevic, M.D., Ph.D., David M. Reid, M.B., Ch.B., M.D., Steven Goldstein, M.D., Ph.D., Usha Sriram, M.D., Andy Lee, M.A., John Thompson, Ph.D., Roisin A. Armstrong, Ph.D., David D. Thompson, Ph.D., Trevor Powles, M.D., Jose Zanchetta, M.D., David Kendler, M.D., Patrick Neven, M.D., Ph.D., Richard Eastell, M.D., for the PEARL Study Investigators
N Engl. J Med. Vol. 362: (8) 686-696 Feb. 25, 2010


8556名(59-80歳)割付のランダム化トライアルで、、大腿頚部・腰椎 BMD Tスコア -2.5以下
1日1回lasofoxifene(0.25mg or 0.5mg/1回) vs プラセボ 5年間
プライマリエンドポイントは、椎体骨骨折、エストロゲン受容体(ER)陽性乳がん、非椎体骨折
セカンダリエンドポイントは、重大冠動脈性心疾患イベントと卒中

Lasofoxifene(0.5mg/1日1回)はプラセボと比較して、
椎体骨骨折リスク減少(13.1 症例 vs. 22.4 症例 / 1000 人年; ハザード比, 0.58; 95% 信頼区間 [CI], 0.47 ~ 0.70)
非椎体骨骨折 (18.7 vs. 24.5 症例 / 1000 人年; ハザード比, 0.76; 95% CI, 0.64 ~ 0.91)
ER-陽性乳がん (0.3 vs. 1.7 症例 / 1000 人年; ハザード比; ハザード比, 0.19; 95% CI, 0.07 ~ 0.56)
冠動脈疾患イベント(5.1 vs. 7.5 症例 / 1000 人年; ハザード比, 0.68; 95% CI, 0.50 ~ 0.93)
卒中 (2.5 vs. 3.9症例 / 1000 人年; ハザード比, 0.64; 95% CI, 0.41 ~ 0.99).

何れも減少

Lasofoxifen 0.25mg/日投与量では、プラセボに比較して、椎体骨骨折 (16.0 vs. 22.4症例 / 1000 人年; ハザード比, 0.69; 95% CI, 0.57 ~ 0.83) と卒中 (2.4 vs. 3.9 症例 / 1000 人年; ハザード比, 0.61; 95% CI, 0.39 ~ 0.96) のリスク減少が見られた。

低用量、高用量とも、プラセボ比較で静脈性血栓塞栓イベント減少と関連 (3.8 and 2.9 症例 vs. 1.4 症例 / 1000 人年; ハザード比, 2.67 [95% CI, 1.55~ 4.58] と 2.06 [95% CI, 1.17 ~ 3.60])

子宮内膜性がんがプラセボで3例、低用量群で2例、高用量群で2例

1000人年あたりの死亡率はプラセボで 5.1、低用量群で 7.0、高用量群で 5.7

by internalmedicine | 2010-02-25 09:55 | 運動系