angiotensin II receptor・neprilysin同時拮抗剤:LCZ696 (Novartis)の降圧効果

新規分類angiotensin II receptor・neprilysin同時拮抗剤:LCZ696 (Novartis)

Natriuretic peptidesはナトリウム利尿と血管拡張作用をもち、RASの活性化を阻害し、交感神経ドライブを減少させ、抗増殖作用や抗高血圧作用を有する。neprilysin (neutral endopeptidase 24·11) に対する治療的アプローチがなされ、心臓・腎臓・血管防御作用としての可能性が試みられている。Neprilvsin阻害単独では、angiotensin IIのようなpolypeptide vasoconstrictionのneprilysin依存性breakdownのため、臨床的に意義のある降圧効果はない。neprilysin阻害の臨床効果が、RAS系阻害併用で認められている。
Vasopeptidase inhibitorsはneprilysinとACE両方への心血管系機能調整にかかわる2つのキー酵素阻害性に働くゆえに、ACE阻害剤やCCBなどの他剤より血管トーンの減少、血圧降下性に働く可能性がある。omapatrilatは血管性浮腫が発症し、それは3つの酵素、すなわちACE、aminopeptidase P、neoprilysin阻害的に働くためである。ACE阻害剤の血管性浮腫の理由にもなっている。故に、neprilysin阻害とangiotensin II受容体遮断を生じる薬剤なら、血管性浮腫なしに、vasopeptidase阻害の効果で降圧効果をもたらすだろう・・・ということらしい


Ruilope LM, Dukat A, Böhm M, et al. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel, dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomized, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140-6736(09)61966-8. Available at: http://www.thelancet.com.
ARBであるValsartanと比較して、さらなる降圧効果があるかの検討。

1328(18-75歳)の軽症・中等症高血圧患者を、ランダム割り付け(二重盲検)8週間治療、以下の8群
・LCZ696:100 mg (n=156 patients)、200 mg (n=169)、400 mg (n=172)
・valsartan:80 mg (n=163)、 160 mg (n=166)、 320 mg (n=164)
・AHU377 200 mg (n=165)
・placebo (n=173)

プライマリエンドポイントは、平均3つの単独投与pairwise比較の平均差LCZ696 versus valsartan (100 mg vs 80 mg, 200 mg vs 160 mg, and 400 mg vs 320 mg)で、平均座位拡張期血圧

ITT解析: ClinicalTrials.gov, number NCT00549770.

1215 名8週間治療完遂
平均拡張期血圧減少数は、LCZ696  vs valsartan適切量で有意に減少 (mean reduction: −2·17 mm Hg, 95% CI −3·28 to −1·06; p<0·0001)
平均座位拡張期血圧減少は、有意にLCZ696 200mg vs valsaltan 160mg (−2·97 mm Hg, 95% CI −4·88 to −1·07, p=0·0023) 、 400 mg LCZ696 versus 320 mg valsartan でも有意差(−2·70 mm Hg, −4·61 to −0·80, p=0·0055)

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LCZ696は耐用性がよく、血管性浮腫は報告されてない。
3例で重篤な副事象で、治療関連性はないとされ、死亡例はない。



hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004; 17:103-111
未治療・非コントロール高血圧患者への25302名の、3298オフィスベースの12カ国多施設ランダム化二重盲検active-対照化、24週トライアル
Omapatrilat は、第8週で、収縮期血圧を、enalaprilより3.6 mm Hg低下、24週で付加的降圧剤が少なかった(19% v 27%; P < 0.001 for both comparisons)
omapatrilatランダム化割り付け群は、血圧目標に到達多く、人口統計的因子や合併症によらず、初期治療状態現存治療置き換えや付加治療としてかどうかにもよらない。



neprilysin:ネプリライシン:アミロイドを分解する酵素





Neprilysin is a type II membrane-associated peptidase with the active site facing the lumen or extracellular side of membranes36-39 (Fig. 6.3).

This topology is favorable for the degradation of extracytoplasmic peptides such as Αβ. Furthermore, we devised to establish quantitative immunofluorescence visualization of neprilysin using neprilysin-KO40 mice as a negative control. (We actually had to test several tens of combinations of antibodies and protocols to optimize the experimental protocols). We have confirmed that neprilysin is essentially exclusively expressed in neurons, not in glia, and that the peptidase, after synthesis in the soma, is axonally transported to presynaptic terminals40 presumably in a manner similar to the way APP is transported. Therefore, presynaptic terminals and nearby intracellular (lumen-sided) locations are likely to be the sites of Αβ degradation by neprilysin (Fig. 6.4).



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=eurekah&part=A14807

by internalmedicine | 2010-03-20 09:09 | 動脈硬化/循環器  

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