ｐ５３変異は蛋白凝集も生じさせる ： 癌もまた蛋白misfolding疾患？
2011年 03月 30日
蛋白凝集が、アルツハイマー病や狂牛病と関係するが、これが癌にも関連するのではないかという話。
癌から防御するべくはたらくｐ５３、そしてその変異は多段階発癌説でもおなじみ。このｐ５３の変異は正常なｐ５３の防御的機能を喪失することだけがはたらくのではなく、さらに、蛋白の動態に関与しているとの報告。癌の半数にみられる変異である。
Nature Chemical Biologyにて、 ｐ５３の有る変異が、蛋白の折りたたみを生じさせ、凝集を開始する、そういうあたらしい、変異ｐ５３の働きが明らかになった。
構造的不安定化p53変異は、この影響により野生種ｐ５３やｐ６３やｐ７３のパラログの凝集を生じ、heat-shock responseを誘導する。 変異ｐ５３の凝集により、変異後暴露されたＤＮＡ結合ドメイン親水性核内に凝集
Aggregation of mutant p53 resulted from self-assembly of a conserved aggregation-nucleating sequence within the hydrophobic core of the DNA-binding domain, which becomes exposed after mutation.
Suppressing the aggregation propensity of this sequence by mutagenesis abrogated gain of function and restored activity of wild-type p53 and its paralogs. In the p53 germline mutation database, tumors carrying aggregation-prone p53 mutations have a significantly lower frequency of wild-type allele loss as compared to tumors harboring nonaggregating mutations, suggesting a difference in clonal selection of aggregating mutants. Overall, our study reveals a novel disease mechanism for mutant p53 gain of function and suggests that, at least in some respects, cancer could be considered an aggregation-associated disease.
癌から防御するべくはたらくｐ５３、そしてその変異は多段階発癌説でもおなじみ。このｐ５３の変異は正常なｐ５３の防御的機能を喪失することだけがはたらくのではなく、さらに、蛋白の動態に関与しているとの報告。癌の半数にみられる変異である。
Nature Chemical Biologyにて、 ｐ５３の有る変異が、蛋白の折りたたみを生じさせ、凝集を開始する、そういうあたらしい、変異ｐ５３の働きが明らかになった。
Gain of function of mutant p53 by coaggregation with multiple tumor suppressors
Jie Xu et al
Nature Chemical Biology
http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/abs/nchembio.546.html
構造的不安定化p53変異は、この影響により野生種ｐ５３やｐ６３やｐ７３のパラログの凝集を生じ、heat-shock responseを誘導する。 変異ｐ５３の凝集により、変異後暴露されたＤＮＡ結合ドメイン親水性核内に凝集
Aggregation of mutant p53 resulted from self-assembly of a conserved aggregation-nucleating sequence within the hydrophobic core of the DNA-binding domain, which becomes exposed after mutation.
Suppressing the aggregation propensity of this sequence by mutagenesis abrogated gain of function and restored activity of wild-type p53 and its paralogs. In the p53 germline mutation database, tumors carrying aggregation-prone p53 mutations have a significantly lower frequency of wild-type allele loss as compared to tumors harboring nonaggregating mutations, suggesting a difference in clonal selection of aggregating mutants. Overall, our study reveals a novel disease mechanism for mutant p53 gain of function and suggests that, at least in some respects, cancer could be considered an aggregation-associated disease.
by internalmedicine | 2011-03-30 11:40 | がん
