高齢者の心臓への運動トレーニング効果:甲状腺ホルモン受容体のシグナルの働き
2004年 04月 20日
老人に関して心臓にとっても、運動トレーニングが重要で、末梢、この場合は心臓での甲状腺ホルモンの働きが悪くなる傾向を改善できるということを示しております。
甲状腺ホルモンについての解説をついでにしときました。
────────────────────────────────────
甲状腺ホルモンというのは、内分泌学を学ぶ上で比較的簡単で、シェーマ的ですので
視床下部からTRH→下垂体からTSH→甲状腺から甲状腺ホルモン(サイロキシン:T4)→末梢で脱ヨード化されてトリヨードサイロニン(T3)で、主にT3のほうが一桁活性が高く、主に基礎代謝亢進的(タンパク合成促進、脂肪分解促進、血糖値上昇、成長促進:T3はGH遺伝子の転写を促進。骨代謝の亢進)に働きます。
で、もっとも大事なのは通常フィードバック機構が働き、たとえば甲状腺がかってに活動性昂進したとき、TSHやTRHが下がって、やめろと自制させるわけです。
で、末梢では、甲状腺ホルモンは核受容体に結合して働き、受容体はthyroid hormone receptor(TRs)と呼び、TRα、TRβは多くの組織で表出されており、組織においてそれぞれ。TRαは脳、腎臓、生殖器、筋肉、心臓に多く、TRβは下垂体、肝臓に比較的多い。TRβ2はユニークなアミノ酸端末を持ち、選択的に視床下部や下垂体で選択的に表出し、それがフィードバック機構として重要。TRα2はユニークなカルボキシ端末で、甲状腺ホルモンの結合を抑制する。それが他のTR単体の役割を押さえる働きをする。
TRsはDNA結合ドメインと、C端末リガンド結合ドメインを持ち、特異的DNA配列(thyroid response elements:TREs と呼ぶ)に結合し、標的遺伝子のプロモーターとしての役割を果たす。この活性化された受容体は遺伝子転写(たとえば、ミオシン重鎖α)を刺激し足り、転写抑制(たとえば、βサブユニット遺伝子)し、標的遺伝子の調節を行う。
この受容体はhomodimerとして結合したり、heterodimerとしてretinoic acid X receptors(RXRs)に結合する。
T3・・→CoR
|
RXR-TR-CoA
|
TRE-----------□---□
(1) T3は核内でたらく
(2) T3の結合によりTRからはなれてCoRcorepressor (CoR)がTRかられる
(3) Coactivators (CoA)はT3結合受容体にくっつく
(4) 遺伝子表出の変化
Exercise training improves cardiac function-related gene levels through thyroid hormone receptor signaling in aged rats
Am J Physiol Heart Circ Physiol 286
運動はMHC(ミオシン重鎖)と筋小胞体(SR)Ca2+-ATPaseの年齢によるdown-regulationが運動により改善する可能性があり、それが心筋の収縮・弛緩作用に関連する可能性がある。甲状腺ホルモン受容体(TR)、transcriptional activator(転写活性化因子)はMHCやSR CA2+-ATPase遺伝子発現に影響を与える。そこで、高齢ラットにおいて、心筋TRシグナルが運動トレーニングによるMHCやSR Ca2+-ATPase遺伝子改善効果に寄与しているという仮説を証明。
4月齢ラットと23月齢ラットの心臓を材料とし、水泳8週間トレーニング群と対照を比較し、運動耐容能はトレーニング群で高かった。
心臓のTR-α1、TR-β1蛋白の表出は若いラットより高齢ラットで少なく、トレーニング高齢ラットで高い。αMHCやSR CA2+-ATPase遺伝子の転写調整領域へのTR DNA結合能、心臓におけるαMHCやSR Ca2+-ATPaseのmRNAや蛋白表出、血中のtriiodothyronineやthyroxine値は心筋蛋白レベルの変化と相関する。
この発見は年齢による心臓の甲状腺ホルモン受容体のMHCやSR Ca2+APase遺伝子への転写シグナルdownregulation機能を改善したことを意味する。故に、心機能は運動高齢ラットでは改善することとなる。
参照ページ
・Thyroid Hormone Receptors
http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/thyroid/receptors.html
・Thyroid Hormone Response Elements:ミオシンとの関係
http://xanadu.mgh.harvard.edu/receptor/tre.html
The DR-4 sites in the rat growth hormone, rat malic enzyme and rat myosin heavy chain alpha promoters are among the best characterized naturally occurring T3REs.
Effects of thyroid hormone receptor gene disruption on myosin isoform expression in mouse skeletal muscles
http://ajpregu.physiology.org/cgi/content/full/278/6/R1545
骨格筋は甲状腺ホルモンの活性化代謝物であるT3(3,5,3'-triiodothyronine:T3)の標的であると知られている。T3はT3受容体(TRs)を介して、異なるミオシン重鎖のisoform類の遺伝子コードを活性化する。T3の多様な機能はTR-α1、TR-βをおそらく介している。
by internalmedicine | 2004-04-20 11:14 | 動脈硬化/循環器