leptin-receptor gene異常に伴う先天的肥満

肥満を遺伝で研究するというのは、２つ分かれるようで、特殊な症例での比較的はっきりした遺伝子異常と、一般化した肥満になりやすい遺伝子研究があるようである。何れも肥満形成へのメカニズムに関して重要であろうが・・・前者はクリアカットだが一般臨床ではインパクトは今ひとつ、後者はなんか暗闇の中で手探りという感じ・・・と言ったら言い過ぎだろうか


先天的な肥満の中に、レプチン受容体遺伝子（leptin-receptor gene ：LEPR）の遺伝子異常を含むものがいるという報告

Clinical and Molecular Genetic Spectrum of Congenital Deficiency of the Leptin Receptor
N Engl J Med. Volume 356:237-247 January 18, 2007 Number 3

300名の、過食、重症早期発症肥満、血族の90名probandを含む調査。
300名のうち、8(3%)がmissene LEPR mutationであり、7名がhomozygote、1名がcompound hterozygoteである。missense mutationはすべて受容体シグナルの障害にあり、臨床的特徴は過食、重度肥満、免疫異常、低ゴナドトロピン性性機能低下症による性腺発達異常である。血中レプチン値はすべての患者でfat massが増加している。先天的レプチン欠損よりも重症度が低いという特徴を有する。

重症の早期発症肥満の評価は通常神経・内分泌のスクリーニング、遺伝相談を含む遺伝情報などが含まれる。古典的には、遺伝的な肥満症候群はＭＲや発達異常などがある。視床下部のレプチン・melanocortinシグナル系の問題から生じている。しかし、いくつかの単一原因疾患が肥満が主な臨床所見である時に認められている。遺伝的にencodeされているleptinの機能喪失型のmutationによる、12名の先天的レプチン異常が同定された。先天的なleptin欠損12名が同定されている。

過食、肥満、hypogonadism、Ｔ細胞免疫異常を含むものである。組み替えヒトレプチンの治療によりすべての表現型がreverseする。レプチン受容体遺伝子（ＬＥＰＲ）の家系3名の重症肥満が報告されていた。この遺伝子異常はレプチン受容体transcriptのsplicing異常であり、膜透過・細胞内ドメインを欠如するレプチン受容体遺伝子mutantを作るものである。このmutant受容体は高濃度の血中濃度であり、レプチンと結びつき、結果レプチン濃度高値につながるのである。重症肥満の中のＬＥＰＲの病的mutationの出現が300名の重症、早期発症肥満に認められている。

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遺伝的影響の証拠：家族集積性、双生児研究、家系研究

遺伝子研究：
・single gene disorder(chromosomal location：Loos, R. J. and C. Bouchard(2003). J Intern Med 254(5):401-25.)
・Major phneotypic features
leptin:Severe obesity normal birth weight hyperphagia, recessive
low leptin, hypogonadism, high TSH, high insulin
7q31.1

LEPR(leptin receptor):severe obesity, hyperphagia, recessive
high leptin, piruitary dysfunction, hypogonadotrophic hypogonadism, sympathetic dysfunction, high insulin
1p31

POMC(pro-opiomelanocortin):severe obesity, normal birth weight, hyperghagia, recessive
red hair pigmentation, ACTH deficiency hypocortisolism, low α-MSH
2p23.3

PC1(prohormone convertase1):severe obesity, recessive
hypogonadotrophic hypogonadism, hypocortisolism, high proinsulin, low insulin, postprandial hypoglycemia, high POMC
511.5-2.1

MC4-R(melanocortin-4 receptor):serever obesity, normal birth weight, hyperphagia, dominant
not observed endocrine abnormalities
18q22

NROB2:mild obesity, high birth weight, no hyperphagia, dominant
mild hyperinsulinemia
1p36.1

majority caseに対する遺伝的研究
genetic taste marker：PTC,PROPへの味覚反応性は遺伝的, supertaster

GENETICS OF OBESITY(Washington Univ. Center for Genomics and Public Health)

肥満に関しては国家的というか、世界的に特に関心が持たれているので、否応なく、この領域の情報を眼耳にする。興味ある人は、たとえば、Medical News TodayというところのObesity/Weight Loss/Fitness NewsなどをFeedsなどでチェックしておくと良いのだろう・・・ただ、単なるアンケート調査なども含まれ、結構いい加減な情報も多いようである。