BDNF：ＷＡＧＲ症候群で判明した摂食・肥満での役割

よくわからんが、ＷＡＧＲ症候群というまれな病気で肥満という発現型の現れ方から、ＢＤＮＦが摂食行動・肥満行動に重要な役割を果たすことがわかったということらしい。

brain-derived neurotrophic factor (BDNF）はと肥満に関して、ヒトではまだそのエネルギーホメオスターシスの役割がはっきりしてなかった。

レプチンのdownstream作用におけるBDNFの役割が注目されている。



ウィルムス腫瘍（Wilms' tumor）、無虹彩症（Aniridia）、泌尿生殖器奇形（Genitourinary malformation）、精神発育遅滞（Retaradation）を伴うWAGR症候群での染色体異常がよく知られている。

Heterozygous, variably sized, contiguous gene deletions causing haploinsufficiency of the WT1 and PAX6 genes on chromosome 11p13, approximately 4 Mb centromeric to BDNF (11p14.1)

過食の部分に注目してBDNＦのhaploinsufficiencyが関係するのではないかと仮説にてなされた研究。

ＷＡＧＲ症候群の３３名の小児・成人の詳細分析で、ＢＤＮFの遺伝子encodingが過食・肥満に関与しているという報告
WAGRは５０万～１００万人に一人の稀な疾患で、あるが、BDNF遺伝子working copy欠失マウスで過食・肥満につながるということをヒントに、WAGR患者のサブグループの研究


遺伝子型とBMIの関連で、染色体１１ｐ欠失は1.0-26.5Mbの範囲でばらつき
１９名（５８％）はheterozygousなBDNF欠失し、有意にBDNF intact例よりBMIスコア高値
8-10歳時の平均スコアはheterozygous BDNF欠失例では2.08で、欠失無しでは0.88であった(P=0.03).
１０歳まで、heterozygous BDNF欠失１９名全員肥満（95パーセンタイル以上）で、intactな場合は２０％であった(95% CI 3 ～ 56, P<0.001)

小児発症肥満のクリティカルな部分は、BDNFのexon 1の80 kb内に存在する
血中BDNF濃度は約５０％heterozygous BDNF欠失例では低値(P=0.001)

２つのBDNFのworking copyを有するこどもでは、小児肥満になりにくく、過食が少ない。

BDNF濃度は、heterozygous BDNF欠失例では欠損無い場合の約半分

BDNF haploinsufficiencyのintact geneからの転写増加の代償的増加がないという仮説に一致するもの

１９９４年レプチン発見以来、エネルギーホメオスターシス調整の理解に大きな進歩があった。
高レプチン血症はほとんどの型の肥満のhallmarkであり、レプチン作用のdownstream mediator、たとえば、BDNFの働きの理解が創薬につながる可能性があるという話

brain-derived neurotrophic factor (BDNF)はエネルギー・ホメオスターシスにおいて鍵となっている。leptin–proopiomelanocortin signaling pathwayのダウンストリームであるエネルギー摂取調整するventromedial hypothalamus内への働きが主と考えられている。

動物モデルでは、遺伝的なBDNF haploinsufficiencyは肥満を生じる。

末梢ＢＤＮＦ濃度とＢＭＩの逆相関を示す研究結果が、成人・小児で報告されている。

・ El-Gharbawy AH, Adler-Wailes DC, Mirch MC, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor concentrations in lean and overweight children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3548-3552.

・ Lommatzsch M, Zingler D, Schuhbaeck K, et al. The impact of age, weight and gender on BDNF levels in human platelets and plasma. Neurobiol Aging 2005;26:115-123.

・ Chaldakov GN, Fiore M, Stankulov IS, et al. Neurotrophin presence in human coronary atherosclerosis and metabolic syndrome: a role for NGF and BDNF in cardiovascular disease? Prog Brain Res 2004;146:279-289.

・ Krabbe KS, Nielsen AR, Krogh-Madsen R, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes. Diabetologia 2007;50:431-438.

A common BDNF polymorphism, Val66Met, has been inconclusively associated with altered body weight.

The most relevant data are from two case reports. One described an obese child with hyperphagia and a heterozygous 11p13p15.3 inversion that resulted in what has been termed "functional" BDNF haploinsufficiency (as determined from measurements performed in a lymphoblastoid cell line)18;

the other, more convincingly, described an obese child with hyperphagia and a heterozygous missense substitution resulting in impaired signaling of the cognate receptor of BDNF, TrkB.19 Thus, the available data suggest the importance of BDNF in energy homeostasis in humans, but the evidence is not definitive.

基礎知識がないので、大幅引用

神経栄養因子受容体は神経栄養因子との結合親和度により，低親和性神経栄養因子受容体（p75-neurotrophin factor receptor; p75-NGFR）とproto-oncogene産物として発見された高親和性神経栄養因子受容体（Trk family）に分けられる。神経栄養因子や神経栄養因子受容体を人為的に欠損させると，ある種の神経線維の喪失が生じることが報告されている。たとえば，nerve growth factor（NGF）欠損マウスやNGFの特異的受容体であるTrkAの欠損マウスでは侵害受容器の重篤な喪失が生じる３）こと，またneurotrophin-3（NT-3）やその受容体であるTrkCを人工的に欠損させたマウスでは固有感覚受容器の喪失が生じることが報告されている。


神経栄養因子受容体の一つであるTrkBにはbrainderived neurotorphic factor （BDNF）が特異的に結合する。BDNFは知覚神経の生後発育過程にその発現が増加することから，他の神経栄養因子同様，神経の成熟過程に重要な役割を果たすと考えられる。脊髄後根神経節を培養すると，培養神経細胞はBDNFによく反応し，その20－40％が中型から大型の神経細胞であった。さらに，BDNFノックアウトマウスでは知覚神経の減少や消失６），皮膚機械受容器の欠損および三叉神経節における大型神経節細胞の欠損７）が報告され，これらのことは，BDNFが機械受容器の発生，成熟，生存・維持，再生に関与することを示唆する。




一方，Carrollら（1998）８）はBDNFノックアウトマウスの知覚神経を電気生理学的に解析することにより，BDNFの機械受容器における役割を検討し，皮膚では遅順応性機械受容器がBDNFの標的器官であるが，一方，速順応性機械受容器は標的器官でないことを明らかにした。さらにBDNFノックアウトマウスの機械受容器は野生型マウスと同様の順応性を示したが，感受性は著しく低下していたことから，BDNFは皮膚遅順応性機械受容器を支配するニューロンの生存より，その生理学的な受容特性を制御するという仮説を提出した。これまで，NT-3が遅順応性機械受容器の生後発育に必須であることが示されており，BDNFとNT-3はそれぞれ機械受容器の特性のコントロール，生存に関与する神経栄養因子であるといえよう。このことは皮膚機械受容器がなぜTrkB，TrkC，p75-NGFR免疫陽性を示すのかということを説明できる。(www.dent.niigata-u.ac.jp/nds/journal/321/t321_maeda.pdf)