発作性夜間血色素尿症に対するEculizumab（C5補体へのモノクローナル抗体）

一定の治療効果は示されているが、臨床応用は一筋縄ではいかないようだ・・・

Eculizumab for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
The Lancet, Early Online Publication, 13 January 2009
doi:10.1016/S0140-6736(09)60001-5

先天性、獲得性免疫とも補体系は中心的役割を果たす。疾患における補体の非主流的役割の例が葉、PNH（ paroxysmal nocturnal haemoglobinuria）による溶血性貧血であり、血管内溶血がPNHの臨床的hallmarkであり、補体抑制性蛋白である、decay accelerating factor (DAF, CD55) 、membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL, CD59)の欠損が生じる。

Eculizumabはヒト化モノクローナル抗体で、C5に結合し活性を予防し、補体による細胞障害性膜攻撃を予防する。
Eculizumabは、PHNの血管内溶血を予防し、輸血の必要性を減らし、ヘモグロビン濃度を安定化し、QOLを改善する。
eculizumabの慢性的治療は、Neisseria meningitidesの感染リスクを増加させるが、一般的には安全で耐用性も良い。ultra-orphan diseaseの開発として、eculizumabはC5抑制はこの過程に影響を与えないので、高価すぎ、治療をいつまで続けるか不透明。
これは、この疾患が、phosphatidylinositol glycan complementation class A [PIGA] gene変異をもつPNHを形成する過程としての造血幹細胞のモノクローナル増殖であるから。

さらに、疾患のheterogeneosな性質のため、eculizumabがPNH全部で有効とはいえない。

発作性夜間血色素尿症（ PNH ）赤血球の補体感受性は，CD55およびCD59といった補体制御性GPI膜蛋白の欠損による。CD55はC3 convertaseの生成を抑制し，また崩壊を促進することによって，CD59は補体膜侵襲複合体のC8やC9をリガンドとして結合することによって補体活性化による溶血を阻止しているので，これらが欠損したPNH赤血球は補体感受性を獲得する。（参考）

Complement-mediated lysis in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH)
Red circles are haemoglobin. Bb=activated factor B. C3b=activated C3. CD55=decay accelerating factor (blue circles). CD59=membrane inhibitor of reactive lysis (green circles). C5b=activated C5. GPI=glycosyl phosphatidylinositol. MAC=membrane attack complex (consisting of C5b, C6, C7, C8, and several molecules of C9 [9n]. RBC=red blood cell.

Molecular and genetic basis of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH)

GPI-anchored proteinの一部にDAF（CD55)、MIRL(CD59)があるが、mutant PIG-AによりUDP-GlcNAc+PIにてGlcNAc-PIとならない病的過程が生じる。

(A) Normal haemopoietic cells express both transmembrane and glycosyl phosphatidylinositol (GPI)-anchored proteins (including two complement regulatory proteins, decay accelerating factor [DAF or CD55] and membrane inhibitor of reactive lysis [MIRL or CD59]). (B) PNH cells express transmembrane proteins normally, but GPI-anchored proteins are not expressed because of mutant phosphatidylinositol glycan complementation class A (PIGA). PIGA gene product is a glycosyl transferase that is essential for first step in synthesis of GPI-anchor moiety (transfer of nucleotide sugar [UDP-N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc)]) to phosphatidylinositol (PI).