PKCアイソザイム ： 心不全治療の新しいターゲット

Protein kinase C in heart failure: a therapeutic target?
Cardiovascular Research 2009 82(2):229-239; doi:10.1093/cvr/cvp001

適応障害をもたらす心臓のremodelingは心不全治療の目標となっている。

Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling 　J Am Coll Cardiol, 2000; 35:569-582

このレビューでは、PKCアイソザイムが心不全の心臓リモデリングに多くの観点から様々な役割を果たしていることが記載されている。　→　表

多くの治療トライアルがすでになされている　→　参照　７６－８４

βPKC small molecule inhibitor、δPKCのpeptide inhibitorなどの治療は、耐用性が良いようである。



Protein kinase C (PKC) アイソザイム、serine-threonine protein kinase酵素ファミリーのひとつで、心不全と関連する特定数のcardiac responseを調整することが見いだされ、心不全におけるremodelingやdysfunctionにcriticalな役割を果たすことが記されている。

Protein kinase C peptide modulators.

(A) Inactive protein kinase C (gray) undergoes a conformational change exposing both the RACK-binding site and the active site when diacylglycerol (DG) or PMA are elevated. Active protein kinase C (blue) binds to its RACK (red), anchoring the activated isozyme near its substrate (green). Phosphorylation (P) of that substrate leads to the physiological responses of that isozyme.

(B) Alternatively, a peptide that mimics the RACK-binding site, pseudo-RACK RACK, yellow) can also cause these conformational changes.RACK binds to protein kinase C with a lower affinity than the intact RACK and thus does not always occupy the RACK-binding site on the enzyme. During the time that the peptide is not bound, the activated enzyme may bind to its RACK (red), resulting in anchoring of the activated isozyme near its substrate (green) followed by substrate phosphorylation (P) and physiological responses. This process is isozyme-specific.

(C) A peptide corresponding to the RACK-biding site on protein kinase C (orange) inhibits translocation and function of its corresponding isozyme. The translocation inhibitor peptide binds to the RACK and blocks binding of the activated isozyme to that RACK. Therefore, the physiological responses mediated by that isozyme are blocked.

Protein kinase C isozymeは心筋梗塞後心不全のさまざまなremodelingイベントと密に関連。
心不全発症は、心臓remodelingにより特に特徴づけられるが、特定のPKCアイソザイムが時相と関連したイベントに重要な役割を果たす。
心筋細胞死、炎症、心臓肥大、線維化は、α、βII、δ、ε protein kinase Cとして記載されている特定のprotein kinaseにより直接制御されている。