2009年 07月 10日 ( 9 )

 

PPARα・γデュアルアゴニスト:SYNCHRONY

SYNCHRONYトライアル:PPARα・γアゴニストaleglitazarの有効性と安全性 2009-06-16

SYNCHRONYトライアルのエディトリアル(The Lancet, Volume 374, Issue 9684, Pages 96 - 98, 11 July 2009

dual peroxisome proliferator-activated receptor [PPAR]-α/γ agonistということで、今後第三相で臨床的期待が持てる薬剤となった。

ただ、あくまで、phase IIなので、結論づけ不能

Steno 2(Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-591.)研究により、multiple target治療が重視されはじめた。

PPARは、脂質・ブドウ糖の代謝調節の役割があり、フィブラートなどで、PPAR-α作用、チアゾリジネヂオン群でPPAR-γの抗糖尿病作用が示されている。
PPAR-α/γのdual agonistならインスリン抵抗性、高血糖、動脈硬化原性脂質異常症への期待がもてるのでは・・・なんせ、糖コントロールしても細小血管より大きい病変・・・動脈硬化への治療効果には疑問が持たれていたので、期待が持てるということ
PPAR-α アゴニストは lipid oxidationを刺激し、循環中のTGを減少させ、HDLを増加させ、抗動脈硬化作用がある。
FIELDトライアルでは、fenofibrateは心血管ベネフィットを有意に示せなかったが、post-hoc解析で、微小血管、網膜病変、minor amputationへのベネフィットを認めた。
PPAR-γアゴニストは、脂肪細胞の分化刺激、インスリン感受性改善し、高血糖減少で、動脈硬化の多様性予防効果が提示されているが、臨床的アウトカム研究ではPROactive研究だけで、効果は、16%のセカンダリエンドポイント(死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的卒中の組み合わせ)改善であった。プライマリエンドポイントで有意差がなかったのが問題だが・・・

PPAR-α:TG減少、循環中FA減少
肝臓:
AopA、AII増加、ApoCIII低下 →HDL増加
FFA酸化増加、TG合成減少


脂肪細胞:
FA遊離減少
FA uptakeと貯蔵増加


PPAR-γ:筋肉 
FA uptake・貯蔵低下
ブドウ糖利用増加
インスリン感受性亢進


心臓・血管 
マクロファージからのコレステロール流出
前炎症・接着分子低下
心臓脂質異常
様々な多様効果


両作用として、脂肪化減少、高血糖減少、脂質異常減少、血管内皮機能亢進、動脈硬化減少

by internalmedicine | 2009-07-10 16:04 | 動脈硬化/循環器  

Cochrane:“かぜにガーリック”のエビデンス 検討に適したトライアルは一つだけ

Garlic for the common cold
Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD006206. DOI: 10.1002/14651858.CD006206.pub2.


5つのトライアル検討したが、基準該当トライアル一つだけ

Preventing the common cold with a garlic supplement: a double-blind, placebo-controlled survey.
Adv Ther. 2001 Jul-Aug;18(4):189-93.
156名のボランティアにランダム化(ガーリックサプリメント、1カプセル、12週間投与)
かぜ症状:介入群 24回 vs 対照群 65回
症状日数:介入群 111日 vs 対照群 366日
回復日数 同様:介入群 4.63日 vs 対照群 5.63日

一つの虎あるだけなので、結論づけできない。
自己報告ベースだけで、ランダム化の質、割り付け秘匿は合理的
副作用は皮疹と悪臭

by internalmedicine | 2009-07-10 15:06 | 呼吸器系  

食物アレルギーと喘息

Food allergy and asthma • Review
*J Andrew Bird, A Wesley Burks
Department of Pediatrics, Duke University Medical Center, North Carolina, USA
Primary Care Respiratory Journal (2009); 18(X): XX-XX
Received 31 January 2009 • Accepted 4 May 2009 • Online 8 July 2009
フルテキスト pdf

食物アレルギーと喘息はしばしば併発する、しかし、喘息コントロールに食物が寄与する頻度はきわめて希。
食物アレルギーと喘息患者には、fatalあるいはnear-fatal アナフィラキシーの高頻度であることに注意を払うべき。
原因アレルゲン回避と、適切な栄養を保証することが大事
アレルギー反応に関する症状教育と、自己注射エピネフリンデバイス処方、そしてその適切な使い方のインストラクションが大事



食物アレルギーのこどもの約1/3は喘息をもち、喘息のこどもの4-8%が食物アレルギーを有する
皮膚プリックテストで見ると、鶏卵・牛乳あるいは両者反応陽性で、成人喘息の予測オッズ比は10.7
小麦と小児喘息の関連も報告されている。
USAでの食物アレルギーの最大の原因は牛乳(2.5%)、以下、卵(1.3%)、ピーナッツ(0.8%)、小麦(約0.4%)、大豆(約0.4%)、ツリー・ナッツ(0.2%)、魚(0.1%)、貝(0.1%)
大豆、小麦は学校に上がる年齢になると消失すると言われている。牛乳は4歳までに19%、8歳までに42%、12歳までに64%、16歳までに79%消失。卵アレルギーは、4歳4%、6歳12%、10歳37%、16歳
 68%消失
成人では結局、貝(2%)、ピーナッツ(0.6%)、ツリー・ナッツ(0.5%)、魚(0.4%)。
EUでは、ごま、マスタード、セロリ、sulphite、ルーピンなども報告。ヨーロッパでは野菜・果物がトップである。
喘息児童のPEFの検討では、卵・牛乳回避で、アトピー症状と肺機能改善の前向き単盲験の結果だが、成人では再現性なし。ナトリウム、カリウム、マグネシウム、抗酸化ビタミン、脂肪酸などで検討されたがいずれも結論的なエビデンスはない。

by internalmedicine | 2009-07-10 14:17 | 呼吸器系  

生命・症状に関連のない癌をみつけることを過剰診断と呼ぶ:乳がん検診の半数

疫学知識やセンスのない愚民・司法がそれを求めているのだから仕方がない・・・過剰診断
関連:【社会】乳がん検診見落とし訴訟で、市が350万円支払い和解へ…マンモグラフィーで「異常なし」→翌年乳がんに 千葉・船橋市http://k-c.mine.nu/np/view.php?b=newsplus&id=1389396

これなんざ、乳がん検診の検査感度を考えればこの和解ばかげたことだと自明

”Estimates of mammography sensitivity range from 75% to 90% with specificity from 90% to 95%. ”(http://www.acpm.org/breast.htm
行政・司法人たちは自分たちがばかげた判断していることに全く気づいていない・・・それが日本の裁判制度の悲しさである。結果的には税金を垂れ流している。


overdiagnosisのリスクに関して語られることもなく、見逃しばかり追求されれば・・・そうなる

がん検診は、致命的な癌を早期に発見するだけでなく、死亡・症状の原因とならない有害性のないものも見つけることとなる。そんな癌をみつけてしまうことをoverdiagnosisと呼ぶ。検診されたが為に、結果的に利益性がなく、生命に関わる治療検査リスクを負うこととなる。



Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends
Published 9 July 2009, doi:10.1136/bmj.b2587
Cite this as: BMJ 2009;339:b2587


検診前7年と後7年をカバーしたデータで、
頻度ピークである導入期を除外し、背景頻度、より高齢、検診既往の影響を補正
過剰診断は推定52%(95%信頼区間46%~58%)


by internalmedicine | 2009-07-10 11:42 | がん  

中年時の婚姻状態がその後の認知症リスクを決める

中年時に結婚生活のある人たちは後年の認知機能低下リスク減少する・・・と、フィンランドの研究

逆に言えば、中年時に、未婚、死別・離別などで一人の場合、認知症リスクが増加することとなる。

Association between mid-life marital status and cognitive function in later life: population based cohort study
Published 2 July 2009, doi:10.1136/bmj.b2462
Cite this as: BMJ 2009;339:b2462


中年(平均50.4歳)でパートナーのいる人は他のカテゴリー(独身、離別、死別)に比べて、後年、65-79歳での認知機能低下が緩徐


死別・離別の人々は、婚姻状態・同棲状態の人々に比べ、3倍のリスク

中年・高年死別者は、婚姻・同棲状態者に比較して、アルツハイマー病 オッズ比が7.67(1.6-40.0)

アルツハイマー病最高リスクは apolipoprotein E e4-alleleキャリアで、中年以前に相手を失い、現状も離別・死別継続状態の人である。



中年のいくつかの補正変数にてもこの相関は不変


機序はなにか?ディスカッション・・・
”Beyond the brain reserve hypothesis”:様々な知的・社会的活動性が認知症防止のためやくだつと報告されている。故に、婚姻状態もその一環とすれば驚くべき事ではないのかもしれない。婚姻状態に起因する知的刺激特性があれば、brain reserve hypothesisとして説明がつくのかもしれない(へそくりやエロ画像をいかに隠すかは・・・知的刺激になる?)。
より注意深い解析では幾分違う解釈もなりたつ。もし婚姻生活期間と認知症リスクが逆相関になれば、婚姻そのものが予防法となるが、オッズ比は、死別後のひとに多い。死別のまま再婚しない方が認知症リスクは再婚例より低いことなどもその反証となる。
認知機能以外に、婚姻・同棲状態が関わるリスク要因は、高血圧、高コレステロール血症、肥満、社会的非活動性、喫煙状態が関連する。うつに関しては、長期前向き研究が少なく、結論づけられない状況。今回の検討では、これらは、補正されている。

”Reverse causation”:中年・高年の”social engagement"(社会とのつながり)がもとものとの予備的原因となり得るという仮説も論じられている。臨床下・症候下の状況が認知症診断前に9年にさかのぼれることから、婚姻状態に影響を与えることは十分考えられる。

”sociogenetic vulnerability”(社会遺伝的認知症リスク脆弱性)モデルという、apoリポたんぱくE ε4のalleleを念頭に置いたモデルに関しても議論している。


エディトリアルには、プライマリケアレベルでの結婚状態への配慮と、公衆衛生的には未婚状態の人への精神的予防的介入が議論されている。

by internalmedicine | 2009-07-10 10:42 | 精神・認知  

乳幼児期の中耳炎アモキシシリン治療が再発性中耳炎を引き起こす?

再発性中耳炎はアモキシシリン治療されたした場合に多い?

プライマリケア・ベースframework内の前向き3年フォローアップ、二重盲検ランダム化プラセボ対照トライアル研究

Recurrence up to 3.5 years after antibiotic treatment of acute otitis media in very young Dutch children: survey of trial participants
BMJ 2009;338:b2525  Published 30 June 2009, doi:10.1136/bmj.b2525



現行ガイドラインは、重症、両側急性中耳炎もしくは2歳未満での場合に限定して推奨
急性中耳炎のほとんどでは、経過観察を推奨

急性中耳炎への抗生剤投与の長期的影響は不明であった。そして、多くの医師たちは、将来への不安、抗生剤を結局使わなければならないのかという不安、結果的に抗生剤抵抗性を増やすのではないかという不安
抗生剤使用は、薬剤抵抗性細菌叢のコロナイゼーションの可能性があり、感染を繰り返す可能性も考えられた。


抗生剤による鼻咽頭部のコロナイゼーションにて筆者らは説明を試みている(根拠:Clin Infect Dis 2002;34:1301-9.  J Infect Dis 2001;183:880-6 J Med Microbiol 2005;54:83-5. Acta Paediatr 2000;89:1316-21.)。それと、自然免疫反応への影響により、防御機構を弱めている(.Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137:851-7. BMJ 2000;320:150-4. BMJ 1997;314:722-7. )という説明である。

by internalmedicine | 2009-07-10 09:48 | 感染症  

ゼチア治験ARBITER-6 HALTS早期中止

ARBITER 6 Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol)-6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis (HALTS)

デザイン:http://www.springerlink.com/content/13l65v77l5v56311/


”ARBITER-6 HALTS stopped early” 
・・・ だじゃれか!

安全性の問題以外だということだが、なら、これ以上のマーケット開発をあきらめたって事では?・・・と、思われても仕方がない・・・


ARBITER-6 HALTSに関してはCardiobriefに詳細が書かれていた。


にしても、ゼチア ・・・ 恵まれない薬だなぁ・・・


市販前には随分期待をもっていた(http://intmed.exblog.jp/5256435/)だけに、”ゼチアの臨床効果否定的報告:内膜中膜複合体厚”から坂道ころころ・・・米国下院委員会:エゼチミブ・シンバスタチン合剤:発癌の可能性:データ要求というおまけつきで、臨床的ベネフィットが示されないまま・・・

by internalmedicine | 2009-07-10 09:14 | 動脈硬化/循環器  

”降圧目標 140/90未満に利益性はない”

”Aiming for blood pressure targets lower than 140/90 mmHg is not beneficial”

降圧目標 140/90未満に利益性はない


最近5年、より降圧目標を低くする推奨がなされ、140/90未満にもっていくことで心発作、卒中を減らすことができるということが信じられてきたが、必ずしも明確なものではなかった。

Arguedasは対照22000名で、拡張期血圧低下例にて、追加ベネフィットを認めず、さらなる降圧目標低下の有効性に疑問が生じた。

Franz Messerli (St Luke Roosevelt Hospital, New York, NY)はレビューに関係してないが、“140/90 mmHgという人工的であり、降圧治療のベネフィットはやはりかなり高い血圧の人たちで明白であり、”normotension”に近いほど、降圧治療のベネフィットを示すのは難しくなるだろうと話している(http://www.theheart.org/article/985113.do


Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Treatment blood pressure targets for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009; 3:CD004349.
Cushman WC, Grimm RH Jr, Cutler JA, et al. Rationale and design for the blood pressure intervention of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol 2007; 99(12A):44i-55i.

”標準目標”より“さらに低い降圧目標”で、-4/-3 mmHg降圧達成したが、死亡率は変化無く (RR 0.92, 95% CI 0.86-1.15)、心筋梗塞(RR 0.90, 95% CI 0.74-1.09)、卒中 (RR 0.99, 95% CI 0.79-1.25)、うっ血性心不全 (RR 0.88, 95% CI 0.59-1.32)、大血管イベント(RR 0.94, 95% CI 0.83-1.07)、終末期腎障害 (RR 1.01, 95% CI 0.81-1.27)も変化無し




今思えば、”高血圧治療ガイドライン2009(JSH2009) 第6章 脳梗塞・慢性期・(1)降圧目標値について”(参考:http://intmed.exblog.jp/7965668/)は空気をよんで”ちぐはぐ”な記載をしたのか?

by internalmedicine | 2009-07-10 08:49 | 動脈硬化/循環器  

ブタインフルエンザ:リガンドベースの二重ターゲット薬剤候補


Ligand-Based Dual Target Drug Design for H1N1: Swine Flu- A Preliminary First Study (171-178)
http://www.jbsdonline.com/index.cfm?d=3035&c=4290&p=17622&do=detail
2つの水素結合部位特性をもつneuraminidase (NA) type 1 (N1) のQSARモデルとpharmacophere mapにて、水素結語donor 特性と、陽性のionizable特性を有すること。
NCIデータベースでvirtual screenを行い、H1にもdock inする結合物をみつけだした

by internalmedicine | 2009-07-10 08:23 | インフルエンザ