2010年 03月 15日 ( 4 )

 

NAVIGATOR 研究:Valsartanは糖尿病発症抑制を示したが、心血管アウトカムは改善せず

IGT(糖代謝異常)の状態で、RASをブロックすることで、糖尿病イベントや心血管イベントを抑制できるか?

IGT+心血管疾患・リスクありを対象に、ライフスタイル介入に加え、valsartan 5年間使用にて、14%の糖尿病発症抑制効果を認めたが、心血管イベント率減少はもたらさなかった(ClinicalTrials.gov number, NCT00097786 [ClinicalTrials.gov] )


Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events
The NAVIGATOR Study Group
www.nejm.org March 14, 2010 (10.1056/NEJMoa1001121)
二重盲検ランダム化臨床トライアル2×2区分デザイン、9306名対対象IGTでかつ、心血管疾患を有するか、心血管リスク因子者を対象に、 nateglinide (up to 60 mg three times daily)かプラセボを割り付け

2×2区分デザインに、ライフスタイル修正に加え、valsartan (~ 160 mg /日) と プラセボ( nateglinide or placebo) 割り付け

糖尿病発生を5.0年中央値(vital statusは6.5年)にてフォロー

3つのアウトカム構成
・糖尿病発症
・心血管原因による死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的卒中、心不全入院
・構成による心血管アウトカム(コアな心血管アウトカム、不安定狭心症による入院、動脈再建術


Valsartan群では糖尿病累積発生 33.1%、プラセボ対照では36.8% (ハザード比, 0.86; 95% 信頼区間 [CI], 0.80 ~ 0.92; P<0.001)

Valsartanはプラセボに比較して、拡大心血管アウトカム (14.5% vs. 14.8%;ハザード比, 0.96; 95% CI, 0.86 ~ 1.07; P=0.43) 、核的心血管アウトカム (8.1% vs. 8.1%; hazard ratio, 0.99; 95% CI, 0.86 ~ 1.14; P=0.85))減少有意に認めなかった。





重要視される、臨床的アウトカムに影響を与えなかったことで、評価がすっきりといかない!


プール化解析では、ACE阻害剤とARBの検討で、25-30%の減少効果が期待された。この研究ではライフスタイル修正がなされており修正される余地が少なくなった後ということと、Valsarrtan使用中止が多く、効果が減弱された可能性がある・・・とのこと

RAS系抑制の2型糖尿病抑制効果のメカニズムとして・・・インスリン感受性とインスリン分泌の組み合わせ、血管系への薬物的効果とイオンバランスであり、ACE阻害剤やARBは骨格筋の血液循環を改善し、末梢でのインスリンの働きを改善し、膵臓におけるインスリン分泌を促進する可能性がある。アルドステロンによる細胞性カリウムとマグネシウム・プール保持効果により、細胞性インスリン活動性・インスリン分泌促進効果改善するという古典的説明に加え、新しい考えは、angiotensiとbradykininのインスリンカスケード信号への影響、GLUT4糖担体のRAS抑制後の増加も考えられている。さらにAngiotensin II抑制は、adipocyteの再生・分化促進を防御する可能性もある。特定のlipophilic ARBsは脂肪細胞でのPPAR-γ活性を誘導する。2型糖尿病でのRASの効果は主に、thiazolidinedione-like effectと関連している。

・ Scheen AJ. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. 2. Overview of physiological and biochemical mechanisms. Diabetes Metab 2004;30:498-505.

・ Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905-912.

・ Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA, et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2006;166:2191-2201.


いずれにせよ、臨床的にARBがIGTでの心血管イベントへの影響を与えるかどうかは未だ疑問として残存することとなった。

by internalmedicine | 2010-03-15 10:48 | 糖尿病・肥満  

NAVIGATOR 研究:スターシスの糖尿病・心血管イベント発症抑制効果否定的

テグリニド( 「スターシス」「ファスティック」)の食後早期のインスリン分泌促進作用が、secretagogueとして、糖尿病リスク減少、心血管イベント減少を糖代謝異常にて効果がある可能性が議論されていたが、IGT(糖代謝異常)と心血管疾患や心血管リスク因子を有する人たちで、 nateglinide割り付け群5年目にて、糖尿病とプライマリ構成心血管疾患発生は減少させず(NCT00097786 [ClinicalTrials.gov] )という否定的結論に!


Effect of Nateglinide on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events
The NAVIGATOR Study Group
www.nejm.org March 14, 2010 (10.1056/NEJMoa1001122)

二重盲検、ランダム化臨床トライアルにて、IGTでかつ、心血管疾患を有するか、心血管リスク因子者を対象に、 nateglinide (up to 60 mg three times daily)かプラセボを割り付け
2×2区分デザインで、valsartan と プラセボに、ライフスタイル修正介入プログラムを付加

糖尿病発生を5.0年中央値(vital statusは6.5年)にてフォロー

3つのアウトカム構成
・糖尿病発症
・心血管原因による死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的卒中、心不全入院
・構成による心血管アウトカム(コアな心血管アウトカム、不安定狭心症による入院、動脈再建術


多試験項目補正後、nateglinideは、プラセボに比較して、有意に累積的糖尿病頻度を減少せず
(36% 、 34%, ; ハザード比, 1.07; 95% 信頼区間 [CI], 1.00 ~ 1.15; P=0.05)
同様に コア・構成心血管アウトカム  (7.9% と 8.3% ; ハザード比, 0.94, 95% CI, 0.82 to 1.09; P=0.43)


Kaplan–Meier Curves for the Coprimary and Two Exploratory Outcomes in the Nateglinide and Placebo Groupsh


また、 広範囲構成心血管アウトカム  (14.2% と 15.2% ; ハザード比, 0.93, 95% CI, 0.83 ~ 1.03; P=0.16)も同様。

Changes in Mean Plasma Glucose Levels, Weight, Waist Circumference, and Blood Pressure in the Nateglinide and Placebo Groups over the Course of the Study.


Nateglinideは低血糖リスク増加

by internalmedicine | 2010-03-15 10:24 | 糖尿病・肥満  

ACCORDサブグループ:強化2型糖尿病強化降圧治療で致死的・非致死的心血管イベントを減少認めず

心血管イベント高リスク2型糖尿病で収縮血圧 <120 mm Hgターゲットの強化治療群は、<140 mm Hgの標準治療に比べて、プライマリエンドポイントである”構成的な致死的・非致死的心血管イベントを減少認めず”
ClinicalTrials.gov number, NCT00000620 [ClinicalTrials.gov]

セカンダリアウトカムである、全原因年次死亡率と降圧剤治療重大副事象イベントは有意差あったので、潔い結論の論文・・・武田製薬がらみなら、きっとこちらを強調しただろう(笑)

Effects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus
The ACCORD Study Group
www.nejm.org March 14, 2010 (10.1056/NEJMoa1001286)

2型糖尿病患者 収縮期血圧135-140 mmHg未満への収縮期血圧低下戦略支持ランダム化トライアルのエビデンス認めず
正常収縮期血圧(i.e., <120 mm Hg)への血圧目標ターゲット化は主要心血管イベント減少を示すかどうかの検討

4733名の2型糖尿病患者をランダムに 120 mm Hg未満ターゲット化の強化治療と 140 mm Hg未満の収縮期血圧ターゲット化標準治療の比較

プライマリ構成アウトカムは、非致死的心筋梗塞、非致死的卒中、心血管原因死亡
平均フォローアップは4.7年

1年後、平均収縮時血圧は、強化治療群 119.3 mmHg、標準治療群 133.5 mmHg

プライマリアウトカムの年次頻度は 強化治療群 1.87%、 標準治療群 2.09% (hazard ratio with intensive therapy, 0.88; 95% 信頼区間 [CI], 0.73 to 1.06; P=0.20)

全原因年次死亡率は1.28% と 1.19% (hazard ratio, 1.07; 95% CI 0.85 to 1.35; P=0.55)
事前特異化セカンダリアウトカムである年次卒中発生は、0.32% と 0.53% (hazard ratio, 0.59; 95% CI, 0.39 to 0.89; P=0.01)
降圧剤治療重大副事象イベントは 強化治療群で2362名中77名 (3.3%)、標準治療群 2371名中30名(1.3%) (P<0.001)

by internalmedicine | 2010-03-15 09:37 | 糖尿病・肥満  

ACCORD サブグループ:2型糖尿病フィブラート+スタチン併用ルーチン使用はスタチン単独比較で価値認めず

fenofibrateとsimvastatinの併用は、simvastatin単独に比べ、致死的心血管イベント・非致死的心筋梗塞・非致死的卒中減少に働かない。
2型糖尿病高リスク患者の大多数において、併用のルーチン使用を推奨しない。

Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus
The ACCORD Study Group
www.nejm.org March 14, 2010 (10.1056/NEJMoa1001282)


心血管高リスク状態における、スタチン+フィブラートの2型糖尿病患者の心血管疾患リスク減少効果に関する検討で、5518名の2型糖尿病のオープンラベル下でのシンバスタチンと、マスク下のフィブラート、プラセボ投与比較研究で、プライマリアウトカムは非致死的心筋梗塞、非致死性卒中、心血管原因死
平均フォローアップ 4.7年
プライマリアウトカムの年発生頻度は、fenofibrate群で2.2%、プラセボ群は2.4% (hazard ratio in the fenofibrate group, 0.92; 95% 信頼区間 [CI], 0.79 to 1.08; P=0.32)
セカンダリアウトカムどれでも有意な差なし
死亡年率はfenofibrate群で、1.5%、プラセボ群で1.6% (hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.75 to 1.10; P=0.33)
事前特異化サブグループ解析にて、性別による治療効果のheterogeneity示唆、男性でベネフィット、女性で有害性の可能性 (P=0.01 for interaction)
脂質サブグループによる相互作用の可能性、、高TGかつ低HDL群でベネフィットのが高い可能性がある (P=0.057 for interaction)

by internalmedicine | 2010-03-15 08:57 | 糖尿病・肥満