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クロゾームトリグリセリド転移蛋白阻害剤による高脂血症治療治験


ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白(MTP: microsomal triglyceride transfer protein)




LDL受容体遺伝子の異常による高コレステロール血症患者を含むもので、BMS-201038という薬剤、クロゾームトリグリセリド転移蛋白(MTP: microsomal triglyceride transfer protein)阻害剤の治験

・・・結構副作用も多いようだが、ホモ型の高コレステロール血症患者には有効な治療法になりそうだ

Inhibition of Microsomal Triglyceride Transfer Protein in Familial Hypercholesterolemia
NEJM Volume 356:148-156 January 11, 2007 Number 2

増量研究で安全性、耐用性、脂質への効果の研究
6名のホモ型の家族性高脂血症を含む
治療前4週間は他の高脂血症治療を中断

4つの用量、0.03、0.1、0.3、1.0mg/kg/day、それぞれに4週間
4週間のwashout後最終訪問日に復帰
脂質値解析、安全性検査解析、肝臓のMRI

【結果】
1.0mg/kg/日まですべて耐用
この治療量でLDLは50.0%低下、apo-B値は55.6%基礎値より低下
動態研究では、apo-Bの産生減少
肝アミノトランスフェラーゼの増加、肝臓脂質蓄積が最も多い重大な副作用。

Tran増加は6名の患者で、うち2名は研究中に正常範囲へ低下
最高にあがった症例は700 U/Lであり、最終的には200 U/L迄低下している。
肝脂肪%は45%程度まで増加したケースが1例あり、washout後も持続、他のケースはwashoutにて改善

by internalmedicine | 2007-01-11 09:26 | 動脈硬化/循環器  

訴訟乱用

ニュースなどで話題になっていた話

ミシガン訴訟乱用監視:Michigan Lawsuit Abuse Watch



昨年のは・・・
・A toilet brush with a tag that says "Do not use for personal hygiene" has taken top prize for the wackiest consumer warning label of the year, according to an anti-lawsuit group.
http://money.cnn.com/2005/01/06/news/funny/warning_labels/index.htm?cnn=yes


日本もすでにそうなっているのでは・・・そして、合理性より感情面が優先される日本の司法ではさらに大きな問題を具有すると思う。

直接関係ないけど、司法の問題点を考える題材として、『それでもぼくはやっていない』というは興味ある映画だと思う。

by internalmedicine | 2007-01-10 14:54 | その他  

きちんと薬を服用しないと寿命が短くなる!


三〇年ほど前のNHKのニュースなんかはまともな放送をいていて、なにか医療的な問題が生じると患者側の非遵守性に関して、啓発してくれていた。今は、NHKも他の民放と一緒で、医療コストを無視して、すべての悪の権化は医者ということにしているような放送がめだつ。

医者の言うことを聞きなさい!なんてのは・・・久しく聞くことがなく、
医者の言うことを信用するな!ということばかり・・・

医者の言うことを聞く人は、生活態度が良いから、もともと、予後良好なんだという話もまた聞く・・・ところが・・・そうじゃないんだ・・・やっぱり、「薬をきちんと服用しているから予後良好となるんだ」というはなしになりそうな論文

Relationship Between Adherence to Evidence-Based Pharmacotherapy and Long-term Mortality After Acute Myocardial Infarction
JAMA. 2007;297:177-186.

【序】薬剤遵守性の程度は生存率に係わるかという話はまだはっきりしていない。
薬剤をきちんと服用することによる“healthy adhere”という遵守しやすい行動を示す人たちの特性によるのではないかともされている。それをはっきりさせようというもの

【目的】急性心筋梗塞後(AMI)の薬剤遵守性と死亡率の相関

【メインアウトカム】
3つのカテゴリーに患者の遵守性を分類
 高:proportion of days covered, ≥80%
 中間:intermediate (proportion of days covered, 40%-79%
 l低:proportion of days covered, <40%

長期死亡率と比較(中央値二.四年フォローアップ)

【結果】
スタチン使用者のうち、高adherenceにほとは、死亡リスクが非常に低い

死亡
・高遵守率:2310/14345(16%)
・中間遵守率:472/2407 (20%)
・低遵守率:261/1071(24%)

高遵守 vs 低遵守ハザード比 1.25; 95% 信頼区間 1.09-1.42; P = .001
高遵守 vs 中間遵守ハザード比 1.12; 95% 信頼区間 1.01-1.25; P = .03

同様だが、そこまで用量依存性がない遵守性-死亡率の相関がβ遮断剤でも見られる。

カルシウムチャンネル遮断剤(CCB)では相関が見られない。

さらに、感度分析では、薬剤遵守性とガン関連入院・アウトカムの関連はみられなかった。

【結論】心筋梗塞後の薬剤遵守性の改善が長期生存効果をもたらす。それは薬剤の種類により特異的であり、“医療上の遵守するひと”という現象面を示しているだけというわけではない。

by internalmedicine | 2007-01-10 10:05 | 動脈硬化/循環器  

NT-proBNP

心血管イベントの高いリスクの人を同定することはプライマリ・セカンダリ予防測定の適切な使用が重要である。NT-proBNPが予後推定に役立つとのこと

N-Terminal Fragment of the Prohormone Brain-Type Natriuretic Peptide (NT-proBNP), Cardiovascular Events, and Mortality in Patients With Stable Coronary Heart Disease
JAMA. 2007;297:169-176.2000-2002年の987名のCaliforniaの安定した冠動脈疾患患者(Heart and Soul Study)で、平均3.7年のフォローアップ(range 0.1-5.3年)

【結果】256名(26.2%)は心血管イベントもしくは脂肪。
NT-ProBNP値増加毎に心血管イベント・死亡と相関

“四分位”(<8.06を考えると・・・?)
quartile 1: 8.06-73.95 pg/mL
quartile 2: 74-174.5 pg/mL
quartile 3: 175.1-459 pg/mL
quartile 4: ≥460 pg/mL


最高四分位 134/246(年間発生率 19.6%)
最低四分位 23/247(年間発生率 2.6%)
(未補正ハザード比 quartile 4 vs quartile 1, 7.8; 95% confidence interval [CI], 5.0-12.1; P<.001).

NT-pろBNP値の対数増加毎(1.3 Pg/mL)のSDは、心血管アウトカムの増加率2.3倍と相関
(未補正ハザード比 2.3; 95% CI, 2.0-2.6; P<.001)

他の予後因子補正後でも増加相関(補正 HR 1.7; 95% CI, 1.3-2.2; P<.001)

通常の臨床的アセスメントとエコーパラメーターにNT-proBNPを加えることはROCカーブのAUC改善を与える



心不全との関係
・Guiding and monitoring of heart failure therapy with NT-ProBNP: concepts and clinical studies.
J Card Fail. 2005 Jun;11(5 Suppl):S34-7

・B-type natriuretic peptide (BNP) and N-terminal-proBNP for heart failure diagnosis in shock or acute respiratory distress.
Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Mar;50(3):340-7.

by internalmedicine | 2007-01-10 09:06 | 動脈硬化/循環器  

糖尿病合併症とコルチゾール分泌

原因なのか結果なのか・・・視床下部・下垂体・副腎(HPA)系が糖尿病合併症の存在と関係ありとのこと

そもそも2型糖尿病の患者は不適切なインスリン分泌、gluconeogenesis増加、non-oxidative glucose disposal減少し、感染症、外傷、感染などの全身性への損傷の時に類似した代謝性変化が見られルという特徴がある(Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E1286-E1290, 2002)。

考えてみれば、糖尿病というのは全身へ損傷を生じさせる病気なのかもしれない。だから、副腎機能としてもストレス反応として増加する・・・と、妄想。


Cortisol Secretion in Patients With Type 2 Diabetes
Relationship with chronic complications
Diabetes Care 30:83-88, 2007
2型糖尿病患者のコルチゾール分泌の促進しているかどうか議論がある。
2型糖尿病において、コルチゾール分泌は合併症や、糖尿病の代謝的コントロールとの関連が認められている。170名の2型糖尿病患者、71名の性、年齢、BMIマッチした対照との比較

【研究デザインとメソッド】
すべての対象者に
・基礎値として午前8時のACTHチェック
・血中コルチゾール:1mg overnight dexamethasone suppression test後午後12時(F24)と午前9時
・24時間尿中遊離コルチゾル(UFC)

1群:糖尿病合併症無し(n=53)
2群:糖尿病合併症有り(n=117)

【結果】
2群は1群よりUFC (125.2 ± 4.6 nmol/24 h vs 109.2 ± 6.8 nmol/24 h, P = 0.057) と F24 (120.6 ± 4.1 nmol/l vs 99.7 ± 6.1 nmol/l, P = 0.005) 高い
そして、非糖尿病患者(101.7 ± 5.9 nmol/24 h, P = 0.002, and 100.3 ± 5.3 nmol/l, P = 0.003)より高い。

糖尿病患者において、合併症の数はF24と糖尿病期間と相関する (R = 0.345; P < 0.0001) and diabetes duration (R = 0.39; P < 0.0001)

ロジスティック回帰分析にて糖尿病合併症の存在はF24、性別、糖尿病罹病期間、糖化ヘモグロビンと有意に相関する

by internalmedicine | 2007-01-09 11:23 | 動脈硬化/循環器  

ライフスタイルによる体重減少介入によりCRPは線形に減少する


体重減少はCRP値減少に対して、非薬物的戦略として有効であるというお話


The Effect of Weight Loss on C-Reactive Protein
A Systematic Review

Arch Intern Med. 2007;167:31-39.
http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/167/1/31

【背景】いくつかの研究により減量によりCRP値減少に寄与するということが示唆されるが、その効果に関して一致性やその大きさはまだ特徴づけされていない。CRP値がどの程度体重減少にて減少するかの客観的な検査目的
【方法】Cochrane Controlled Trials RegisterやMEDLINEデータベースを検討
【結論】
体重減少はCRP値減少と相関。
すべての研究(ライフスタイルや手術介入)を通して、1Kg体重減少毎にCRP値が平均0.13mg/L減少(weighted Pearson r=0.85)。
体重とCRP減少の比重相関はライフスタイル介入群では0.30(slope 0.06)。ほぼ線形であった。




上記の報告は体重での報告である。

肥満自体が動脈硬化へ悪影響を与えることは異存はないし、運動不足や脂肪細胞および内臓脂肪が動脈硬化へ悪影響を与えることにも異論はない。ただ、腹部周囲径をはかるということで被覆される部分やミスリードされる負の部分があると腫脹しているのである。

個々人の体重の推移が脂肪総量のかなり良い指標であろうし、運動による筋肉量の増加というのは通常の運動ではさほど望むべくもないので、通常の人間では、個々の体重の変化がもっとも良い指標ではないかと思うのだが・・・


軽薄な厚労省やメディアのせいで、メタボ批判は、すでに手遅れ・・・だそうで・・・


まぁ・・・あきらめ気味に、あらたな批判を加えよう。

それは、ウェスト径=内臓脂肪ではなくウェスト径=総脂肪>皮下脂肪>腹部内臓脂肪ということである。
引用:Endocrine Reviews 21 (6): 697-738をみればわかるが、もともと、ウェスト径は内臓脂肪(断面積表示という・・・次元の違う指標という矛盾もある)を特異的に示す指標でなく、皮下脂肪の方が相関が高いという矛盾を有しているのである。あえて言えば、腹部の矢状断径が男女ともより有効・・・でもはかりにくいか!

by internalmedicine | 2007-01-09 09:05 | 動脈硬化/循環器  

Slentrol:犬の抗肥満薬

テレビなどでもこのニュースやってたので・・・周知とのことと思うが・・・

January 5, 2007

Slentrolはnew chemical entityであり、 “selective microsomal triglyceride transfer protein inhibitor”であり、集積を阻害し、血中へのリポたんぱくの血中放出を抑制.体重減少メカニズムは完全には理解されていないが、脂肪吸収を減少させ、腸管での脂肪の累積した細胞からの満腹シグナルによるものかもしれない。

http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/2006-141-260-fois001.pdf


初期容量14日間で開始、月1回ごとに評価して、容量を調整。目標体重まで達した後、3ヶ月維持することを製薬会社は推奨。食事摂取量と身体活動性を体重を維持するようにすること。副作用は、嘔吐、軟便、下痢、倦怠感、食欲低下


“犬の飼い主への薬剤ではない”・・・とカナダのニュース・サイト
猫にも使えないとのこと。犬は人より成長のため、脂肪食を好むらしい。
paunchy pooches(太鼓腹の犬)の飼い主への安易な方法に頼る事への戒めも忘れてないようである。

1日1回$1~$2の出費が必要となるとのこと




Investigational therapies in the treatment of obesity.
Expert Opin Investig Drugs. 2006 Aug;15(8):897-915. Review.

Obesity: new perspectives and pharmacotherapies.
Cardiol Rev. 2006 Sep-Oct;14(5):238-58. Review.

anorexiants
thermogenic drugs
lipid-partitioning drugs

beta3-adrenergic receptor agonists
modifiers of leptin
cannabinoid receptor-1 antagonists (rimonabant)

antidiabetic agents (metformin, exenatide)
anticonvulsant drugs (topiramate, zonisamide)
antidepressants (bupropion, fluoxetine)
growth hormones

新しいターゲット:
脂肪酸シンターゼ(fatty acid synthase);例示;
neuropeptide Y;European Journal of Pharmacology, Volume 440, Number 2, 12 April 2002, pp. 173-187(15)
melanocortin;例示:Acomplia(Rimonabant)
ghrelin:Drug News Perspect. 2006 Jan-Feb;19(1):13-20.
various regulatory gut peptides:Endocrine Reviews 27 (7): 779-793
ciliary neurotropic factor:recombinant human variant ciliary neurotrophic factor (rhvCNTF) JAMA Vol. 289 No. 14, April 9, 2003



Current and Investigational Antiobesity Agents and Obesity Therapeutic Treatment Targets
Obesity Research 12:1197-1211 (2004)

by internalmedicine | 2007-01-08 12:11 | その他  

よく寝る女性は太りにくい?

肥満女性に対して、7時間睡眠未満の女性では、このデータで、説得させて、睡眠時間の改善をうながすことができるかもしれないというJournal Watch誌

睡眠時間と肥満の関係というのは以前から言われていたと思うが、健康状態を維持するために睡眠時間が重要というのは、内在する理由の他に、うつ、世話する人の状態、逆流性食道炎などの睡眠障害が関連があり、睡眠障害及び周辺の理由により身体的、神経生物学的機能に異常をきたす可能性があるからである。




Association between Reduced Sleep and Weight Gain in Women
American Journal of Epidemiology Volume 164, Number 10 Pp. 947-954
生理学の研究から睡眠障害が体重増加への代謝的な影響を有することが示唆されている。
この著者らは、自己報告通常睡眠時間とその後の体重増加に関する相関をNurses' Health Studyで研究。
1986年に習慣的睡眠時間を報告した、68,183名の女性を16年間フォロー
年齢、BMIを補正解析後、
5時間以下の睡眠女性は、7時間以上睡眠女性に比べ1.14 kg (95%CI: 0.49, 1.79)増加
6時間睡眠女性は0.71 kg (95% CI: 0.41, 1.00)以上増加。

体重15Kg増加の相対リスクは
5時間以下睡眠:1.32 (95% CI: 1.19, 1.47)
5-6時間睡眠:1.12 (95% CI: 1.06, 1.19)

偶発的肥満(BMI>30 Kg/m2)の相対リスクは
5時間以下睡眠:1.15 (95% CI: 1.04, 1.26)
5-6時間睡眠:1.06 (95% CI: 1.01, 1.11)

重要な寄与因子補正後この相関は見られ、身体活動や食事内容に影響されなかった。


睡眠薬などで作られた睡眠というのが、健康状態にどのように影響するかが個人的には興味あるところである。

◆寿命低下の可能性を明言した報告:
Mortality hazard associated with prescription hypnotics. Biol Psychiatry. 1998 May 1;43(9):687-93.
続報や類似報告が少なく、確定的ではないと思うが・・・

by internalmedicine | 2007-01-06 09:06 | 動脈硬化/循環器  

メタボリックシンドロームは心血管疾患リスクとしてそんなによい指標か?


メタボリックシンドロームは将来のCVDや糖尿病のリスクを増やすということであるが、臨床的意義に関して、アメリカ糖尿病学会(American Diabetes Association American Diabetes Association)とヨーロッパの学会( European Association for the Study of Diabetes)のジョイント・ステートメントにて疑問が呈されている。

1)将来のCVDのリスクアセスメントツールとしてその価値は判明していない、特徴付けのはっきりしないentityである。
2)1つあるいは2つのCVDリスク要因を持つの治療において医療者をミスリーディングする可能性がある。
3)将来の糖尿病予測に関しては効果的だが、“耐糖能”を超えた意義があるのか不明である。



・・・こんな疑問が提唱者たち・国際的権威の有る学会で公表されているのに、国は施策としてメタボリックシンドローム導入を勧め、反対者を分からず扱いをし続けるお偉い先生方がいる日本・・・NCEPは推進側なので、当然肯定的な報告になるだろうと予想していたが、その中身をみるとますます疑念が深まるのである。こんな曖昧かつ心血管疾患予測性の低い概念、そして心血管疾患のみを念頭に置いた、日本と疾病構造の違うところから発生した概念を国家的に実践して良いのだろうか?


メタボリックシンドロームの臨床的意義を明確にしようとする動きがあるのは当然で、、これがはっきりとした区別ができるものであるかを調べたもので
San Antonio Heart Study (SAHS)の仮説をメタボリックシンドローム( (National Cholesterol Education Program [NCEP] risk factor categories)と糖尿病(2時間後血糖)を比較したもの

結論から言えば、メタボリックシンドロームは、CVDリスクとして、45歳時の男性、55歳児の女性で有意なリスク要因であり、糖尿病予測としては、耐糖能単独より優れているとのこと・・・


The National Cholesterol Education Program–Adult Treatment Panel III, International Diabetes Federation, and World Health Organization Definitions of the Metabolic Syndrome as Predictors of Incident Cardiovascular Disease and Diabetes
Diabetes Care 30:8-13, 2007

2時間後血糖値による糖尿病予測のROCカーブ、IGT、IFG、メタボリックシンドロームの感度、疑陽性率(FPR)
ATPIII定義は、IDF定義より感度が低く、より特異性が高い
ATPIIIとWHO定義の感度差はほぼ有意だが(P = 0.058)、WHO定義の方が得意度が高い(P = 0.014).




CHDなし男性において、45歳以上ATPIIIメタボリックシンドローム(オッズ比 92.5[95% CI 4.85-17.7]) と、2つ以上のマルチプル・リスク+10年冠動脈性心疾患(CHD)のリスク(10-20% 11.9 [6.00-23.6]) )は、CHDリスクを持っている男性と同様の心臓血管性疾患(CVD)リスクである。

女性においては、マルチプル・リスク+10年冠動脈疾患(CHD)リスク10-20%は頻度が少ない。

しかし、10年CHDリスク5-20%(7.72 [3.42-17.4])とATPIIIメタボリックシンドローム+55歳(4.98 [2.08-12.0])はどちらもCVD予測しうる。




NCEPリスク要因カテゴリー(JAMA. 2001;285:2486-2497. )と“メタボリックシンドローム”を用いて7.4年間のCVD発症オッズ比を95%信頼区間を用いて表現したもの → 

全例の部分だけ抜書きしてみる・・・
CHD and/or CHD リスク vs ATPIII定義メタボリックシンドローム

【男性】
感度:52.7 vs 60.2 %
NFP:9.9 vs 23.6 %
オッズ比:10.1 (6.38–15.9) vs 4.89 (3.15–7.60)

【女性】
感度:49.2 vs 57.1 %
NFP:13.2 vs 24.5 %
オッズ比:6.36 (3.79–10.7) vs 4.11 (2.46–6.87)


以上のように、メタボリック・シンドロームという概念はCVD・CHDリスク推定方法より決して優れているとは思えないのである。しかも女性においては、この指標はみるも無残と思うのだが・・・


お役人たちは、これでも、このメタボリック・シンドロームを金科玉条のごとく、錦の御旗とし続けて、税金を注入し続けるつもりなのだろうか?


もっとも、すべてを否定するつもりはない。糖尿病への高リスク群患者の指導として、また、男性などのCVリスクのalternativeな指標という意味では評価はできるであろう

by internalmedicine | 2007-01-05 10:47 | 動脈硬化/循環器  

小児の慢性咳嗽の主因は、PBB(持続性細菌性気管支炎)

日本小児呼吸器疾患学会の定義の不明確な用語と称されている一群
・喘息性気管支炎 asthmatic bronchitis、
・喘息様気管支炎 asthmatoid bronchitis
・アレルギー性気管支炎 allergic bronchitis 
・慢性気管支炎 chronic bronchitis

と上げている。

小児の慢性気管支炎とは・・・?

Deirdre DonnellyらのCHEST誌論文(Chest. 2006;129:1132-1141.)がある。これは、気管支鏡・肺胞洗浄液による評価を行ったもので、成人と同じ慢性咳嗽のアルゴリズムを行ったところ、異なる結果を得たというのが、この目新しく聞こえる診断名の理論的なベースとなっている。
3週間超の咳嗽歴のあるケースで診断確定、咳嗽消失までフォローされたもの

108名、中央値2.6歳の子どもで、湿性咳嗽89%(96名)で、BALを45.4%(49名)で行ったもの
BAL試料中の好中球レベルは他の診断群より高い(p<0.0001)
喘息、GERD、upper airway cough syndrome (UACS)は成人では多いが、このコホートでは10%未満であった (n = 10).


成人ベースの解剖的なpathwayと異なるという報告であった。


今回のThorax誌の論文は “持続性細菌感染(Persistent bacterial bronchitis:PBB)は認識されておらず、しばしば喘息と誤診されてしまう。この患者群のマネージメントやアウトカムに関する文献報告がなく、小児呼吸器クリニック受診PBB患者アウトカムのレビューをこころみたもの”である。


小児における、持続性細菌性気管支炎の治療アウトカム
Outcomes in children treated for persistent bacterial bronchitis
Thorax 2007;62:80-84

PBBの診断:持続性、1ヶ月超の湿性咳嗽で、適切な抗生剤治療により改善したケース
81名のPBB臨床診断後顧的カルテレビュー

【結果】
持続性咳嗽・難治性喘息が最も多い受診理由
多くの患者では、2歳未満に発症、59%が1年超の持続期間
受診時、患者の59%で喘息治療を受け、11%で抗生剤投与を受けていた。
Haemophilus influenzaeやStreptococcus pneumoniaeが最も多く検出
半数以上で抗生剤の2コース後症状消失
13%のみ抗生剤6コース必要

【結論】
PBBは喘息としばしば誤診される、ただ、2つの病態は混在することもある。
治療は、持続性咳嗽を消失させることだけでなく気管支拡張への進展を予防することになるかもしれない。診断・治療に関するさらなる研究が緊急に必要。




慢性気管支炎という病名は、保険病名として便利なため、科学的な臨床診断名と乖離して使われているというのは専門的な学会のお偉いさんたちも、講演の場などでよく言及している。2歳前後の子どもでは細菌性気管支炎が持続的咳嗽をもたらすということを、臨床医はもう一度認識する必要があろう(医療保険に柔軟性がないため医学と乖離していることが多く、柔軟な解釈が望ましいのだが、実際はニ○イのおばさんたちがチェックし、いつのまにか、彼女らの素人解釈がまかり通る日本の医療・・・)

by internalmedicine | 2007-01-05 10:12 | 内科全般