内科開業医のお勉強日記

ＳＬＥに関連する新しく見つかった遺伝子座

SLEに関連する２つの遺伝子座の研究

ヨーロッパ子孫の北アメリカ人の遺伝子関連にて、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＩＲＦ５、ＳＴＡＴ４に新しく、関連する２つのlocusがみつかった。
B lymphoid tyrosine kinaseとintegrin α Mをエンコードする遺伝子と関連があったとのこと

Association of Systemic Lupus Erythematosus with C8orf13–BLK and ITGAM–ITGAX
N Engl J med. 358(9):900-909 Feb. 28, 2008

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1q23 CRP、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＣＧＲ３Ｂ
１ｑ２５－３１
１ｑ４１－４２　ＰＡＲＰ、ＴＬＲＳ
２ｑ３５－３７　ＰＤＣＤ１
４ｐ１６－１５．２
６ｐ１１－２１　ＭＨＣ classII:DRB1、MHC class III:TNF-α、Ｃ２，Ｃ４
１２ｑ２４
１６ｑ１２－１３　ＯＡＺ

CRP:C-reactive protein
FCGR:IgG FC receptor
MHC:Major histocompatibility complex
OAZ:OLEF1/EBF-associated zinc finger protein
PARP:poly-ADP-ribose polymerase
PDCD1:programmed cell death 1
TLR5:toll-like receptor 5
TNF-α:tumor necrosis factor α

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自己抗体頻度

抗二重鎖ＤＮＡ 70-80%（腎、皮膚）
Nucleosomes 60-90%（腎、皮膚）
Ro 30-40%（皮膚、腎、致死的心臓疾患）
La 15-20%（致死的心臓疾患）
Sm 10-30%（腎疾患）
NMDA receptor 33-50%（脳疾患）
Phospholipids 20-30%（血栓、妊娠問題）
α-Ａｃｔｉｎ:20%（腎疾患）
Ｃ１ｑ：40-50%（腎疾患）

Ｔ細胞と抗原提示

抗原提示細胞は細胞表面でＭＨＣのcomplex形成。このcomplexがＴＣＲと相互作用し、Ｔ細胞は相手側細胞の分子と相互的に依存して影響を受けることとなる。２つの相互関係: B7 with CD28（刺激性）、B7 ＋cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4 (CTLA-4)（抑制的）
ＣＤ２８－Ｂ７の結合が生じるとシグナルが活性的に働き、サイトカイン遊離に働き、Ｂ細胞を助け、炎症を生じる。CTLA-4-B7により陰性シグナルとなり、活動を抑える

Ｔ細胞・Ｂ細胞相互作用

B細胞は抗原提示的に働き、共刺激的に、CD40とそのリガンドの相互作用を介する。このinteractionはT細胞を多くのサイトカイン産生を生じ、B細胞の抗体産生を促進する。

アポトーシス時表面bleb誘導

UV光→Keratinocytes→Apoptotic cells→

・Small apoptotic blebs:Ro(52kD)、ribosomal P、calreticulin、fodrin、Ｊｏ－１
・Large apoptotic blebs：Ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ、Ｒｏ（６０ｋＤ）、Ｌａ、Ｓｍ、ＰＡＲＰ、Ｕ１（７０ｋＤ）、Ｍｉ－２

PARP：poly–ADP–ribose polymerase.

重症敗血症ショックに対するvasopressin vs ノルエピネフリン・・・死亡率改善効果明確でない

多施設トライアルにおいて、７７８名の敗血症性ショック患者に対するオープン薬剤に追加する、ノルエピネフリンとvasopressin割り当てを比較

２群間に２８日、９０日での死亡率の差がなく、副作用イベントの有意差もない。ただ、軽症群と思われる例ではvasopressinは有効なようである

前置きからだが・・・

敗血症性ショックに関して死亡率は４０％－６０％であり、輸液蘇生とカテコラミン（ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ドブタミン）使用がなされる。臓器潅流維持のための平均血圧を最小限でも維持する必要性があると考えられているが、副作用と死亡率増加が一部報告されている。たとえばノルエピネフリンはαアドレナリン作動剤として、潅流圧は適正化するが、心拍出量、酸素運搬、血流を減少させるという話がある。vasopressinは、内因性に本来遊離されるホルモンであり、血管緊張と血圧改善に働くということで使われ始めている。
（・・・毎度のごとく、日本では健保適用放置だが・・・ピトレシン注）

Vasopressin versus Norepinephrine Infusion in Patients with Septic Shock
Ｎ Engl J Med. vol. 358;877-887 Feb. 28 2008

【方法】他施設ランダム化二重盲検トライアルで、敗血症ショックで、ノルエピネフリン　5μg/minを受けている患者で、低用量vaspressin(0.01-0.03 U/分) or ノルエピネフリン(5-15μｇ/分）をオープンラベルの昇圧剤に加えた
昇圧剤点滴はプロトコールに従い、補正し、中止する。
プライマリエンドポイントは２８日での死亡率
【結果】

７７８名をランダム化、vasopressin割り当て396、ノルエピネフリン割り当て 382
vasopressinとノルエピネフリン群で死亡率有意差無し (35.4% と 39.3%, respectively; P=0.26)、９０日でも有意差無し(43.9% と49.6%; P=0.11)
重篤な副作用包括でも有意差なし (10.3% と 10.5%; P=1.00)

前向きの重症度の低い状態との層別群では、２８日死亡率はvasopressin群の方が、ノルエピネフリン群より低い(26.5% vs. 35.7%, P=0.05)
より重症の層別群では、２８日死亡率の差はない(44.0% と 42.5%; P=0.76)
この群間heterogeneity試験は有意でなかった (P=0.10)

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プロトコール内のショック関連の定義

SIRクライテリア

・高体温：＞３８℃
・低体温：＜３６℃
・頻拍：心泊＞９０/分
・多呼吸：呼吸回数＞２０/分 or PaCO₂ < 32 mmHg or 人工呼吸補助必要
・異常白血球数（＞１２０００/mm³、＜4000、　10%＞　の未熟（棹球）白血球）

感染（known, suspencted):

臨床的に疑われることで定義（微生物的培養所見陽性、調査中、抗生剤使用中）

低血圧：

収縮期血圧（ＳＢＰ）＜９０ mm Hg or ＣＶＰ　１２mm Hg維持するため１時間以上血圧が４０mm Hg超低下がある場合 or 血圧維持のため５００ｍＬの生食投与もしくは昇圧剤投与必要な場合

昇圧剤必要量：

ノルエピネフリン当価投与量 : [norepinephrine(μg/min)] + [dopamine (μg/kg/min) ÷ 2] + [epinephrine (μg/min)] + [phenylephrine (μg/min) ÷10]
事前２４時間後の６時間でノルエピネフリン≥ 5 μg/min 同等以上必要な患者にてランダム化したこととなる。

新規臓器障害：

呼吸 (ventilated and PaO2/FiO2 < 300 mmHg)
腎臓(urine output < 30 mL/hour or less than 0.5 mL/kg body weight, for at least one hour)
凝固 (platelet count < 80,000/mm3)
中枢神経 (Glasgow Coma Score < 12, prior to receiving sedation)

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ためしてがってん：ＣＫＤ

「ＮＨＫためしてガッテン」をみているが・・・なにが新しい知見だったのかよくわからなかった。


ＣＫＤがstrokeなどのＣＶリスクであることは以前触れた(eGFRと微量アルブミンのcross-classification 2007-07-17 08:15 )が、このことだったんだろうか？

このジャーナルのサイテーションマップをみると、以下の２つの論文が目立つ

１）Kidney Function Is Related to Cerebral Small Vessel Disease
(Stroke. 2008;39:55.)


２）Decreased Glomerular Filtration Rate Is a Risk Factor for Hemorrhagic But Not for Ischemic Stroke: The Rotterdam Study
Stroke, December 1, 2007; 38(12): 3127 - 3132.

昨年はＣＫＤの年で啓発しなければならなかったのに、メタボとやらに懸命で、厚労省怠けていたとように思う
↓
Primary care-based disease management of chronic kidney disease (CKD), based on estimated glomerular filtration rate (eGFR) reporting, improves patient outcomes
Nephrology Dialysis Transplantation Vol.23(2) 549-55

eGFRは、慢性疾患マネージメントはＣＫＤ患者の同定、マネージメントに関して重要である。心血管リスク要因の改善と腎機能減少低下は有意に健康ベネフィットがあり、結果的に医療経済的にコストセービングになる。

実地医家としては、ＰＲＯＧＲＥＳＳサブスタディーの結果が非常に有益だと思うのだが、

Chronic Kidney Disease, Cardiovascular Events, and the Effects of Perindopril-Based Blood Pressure Lowering: Data from the PROGRESS Study
J Am Soc Nephrol 18: 2766-2772, 2007

Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS)

* PROGRESSはランダム化プラセボ対照トライアルで、ＣＶＤ既往のある患者に対してperindoprilベースの治療において標準治療対照に比べ、全原因死亡率を減少させることが判明
他のエビデンスでも卒中リスクは血圧１２０ mm Hg未満に減らすことでＣＫＤ患者で卒中リスクが高くなることが示唆されていた。
ＣＫＤ＋ＣＶ疾患のある患者でのＰＲＯＧＲＥＳＳデータ解析では、血圧降下はサブグループにおける卒中リスクを増加させなかったことが示された。

* ＣＫＤ患者で１４０ mmHg未満の患者では卒中リスクはベースラインの血圧が高いほど卒中減少効果が示された。
ＣＫＤを有す患者ではＣＶＤの高いリスク状態であるため、血圧降下によるベネフィットがさらに見いだされ、標準治療継続より卒中がかなり少なくなる。

“親としての本能”：脳活性部位画像化 ：虐待しそうな親を鑑別？

解説記事（Science Daily）には書かれていないが、虐待しそうな親をこれだと鑑別できないかなぁ・・・・と私は思った。解説では産後うつに対して重要な臨床applicationと主張している。産後から６週間以内に１３％生じ、リスク状態を早期発見できる可能性があるらしい・・・
それもあるが、子供を虐待する親も早期発見して、親権停止判断の補助手段にできたり・・・

子供を守り、生き残りを可能とするため、赤ちゃんを特別に扱うことがなぜできるか？ダーウィンは乳児について、自分たちの種を残すため子供に対して大人が反応する何者かがあると指摘していた。

“親としての本能”の脳の局在部位を視覚化

ノーベル賞学者 Konrad Lorenzは乳児の顔の特異的な構造に何かがあるのではないかと、すなわち、比較的大きな額、大きく、低い位置にある眼、ほおのふくらみそういったものが親心を反応させると述べている。

magnetoencephalography (MEG) というneuroimaging methodで、短時間性(in milliseconds) と空間認識性 (in millimetres) 分解能をもちえた方法を用いた方法

研究者らは高度顔面自動処理に興味を持ち、小さい赤のクロスを色をモニターして、色が変わるとボタンを押す。これは成人や子供の顔にさしかえて、300msほど見せる。成人の顔では反応しないが、乳児に対しては、内側眼窩前頭皮質（medial orbitofrontal cortex (mOFC)）領域の早期活動性増加が見られた。

原著：A Specific and Rapid Neural Signature for Parental Instinct
PLos-one

１型糖尿病の食行動異常“Diabulimia”

Joslin Diabetes Center で、１型糖尿病女性ではインスリン量が少ない場合、まじめにインスリンをスキップしない人に比べ、３倍の死亡リスクと糖尿病合併症増加すると報告
インスリンをスキップをスキップする危険性に注目し、メディアで“diabulimia”と時々紹介される、糖尿病女性の食異常が生じ、死亡率と関連すると結論づけている。


Eating Disorders/"Diabulimia" in Type 1 Diabetes
http://www.joslin.org/managing_your_diabetes_4039.asp


２３４名１１年フォローアップ研究で死亡率の増加が見られ、腎・下肢の問題が高率に認められる。
インスリン投与自己制限を１３％で認め、行動頻度は予後に影響をもたらす。こういった女性は食行動異常症状も伴う。体重、体型に極端に関心を示し、やせを理想として、食事を極端に制限し、逆に過食し、下剤乱用、嘔吐などを行う。
糖尿病女性の健康問題としてこの"diabulimia"が浮上してきたという話

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逆の話だが、インスリン増量は体重増加をもたらすからなぁ・・・「子供は成長のためカロリーが必要です」と、主張して、小児糖尿病でどんどん太らせていた栄養士の親玉がいて・・・？？？となっていたが・・・いまはどう指導しているのだろう。

強迫性障害荷対するSSRI

強迫性障害（Obsessive-Compulsive Disorder、OCD）に対する５つのSSRI、citalopram (Celexa)、 fluoxetine (Prozac) 、fluvoxamine (Luvox)、paroxetine (Paxil)、sertraline (Zocor)がFDAで承認

Cochrane reviewにて２５％以上症状改善を見いだした

Soomro GM, et al "Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) versus placebo for obsessive compulsive disorder (OCD) (Review)"
Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; Issue 1: DOI: 10.1002/14651858.cd001765.pub 3.

Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) （参考：pdf）(WMD -3.21, 95% CI -3.84 to -2.57)

総務省は中国並みの検閲をするつもりか？

“寄らしむべからず、知らしむべからず”・・・か、馬鹿役人ども

地に落ちたな！

総務省：通信、放送１本化へ議論開始…規制拡大など

　通信、放送関連の法律を一本化した「情報通信法」（仮称）の制定を目指す総務省は２５日、情報通信審議会（総務相の諮問機関）の「通信・放送の総合的な法体系に関する検討委員会」で議論を始めた。
これまで原則自由だったインターネット上のホームページなどのコンテンツ（情報内容）も有限希少な電波を利用する「放送」と区別せず、ともに「社会的影響力」の大きさに応じて段階的に規制する内容。新聞社や通信社による記事のネット配信も規制対象となる可能性がある。総務省は２０１０年の通常国会に法案を提出する構えだが、「表現の自由」との関連で議論を呼びそうだ。
毎日新聞：http://mainichi.jp/life/electronics/news/20080226k0000m010129000c.html

メーリングリストで話題なのが、読売・毎日・朝日・産経の“開業医たたき”社説がほぼ同じってこと、これは記者クラブなどの存在が大きい証ということと、新聞記者たちは自分の足で調査し、自分の頭で考えることをしないということの証なのだろう

　・・・恐ろしい時代・・・　大本営発表しか報道されない時代が到来している


そして、国はさらなる情報統制をめざしている・・・

SSRI抵抗性思春期うつ患者の治療Switch法

SSRIの問題で、日本では思春期うつ治療大混乱（ 相も変わらず薬物追放運動をする連中：参考pdf ）があるようだ。

国際的なスタンダードで治療されていない日本のうつ治療だが、米国ではSSRI不応性うつ治療をどうしようかという論文が掲載された。

SSRI、心理治療、両治療併用が思春期うつの急性マネージメントとして用いられる。しかし、これらの治療に４０％が反応しない。エビデンスに基づくガイダンスもない。
Brentらは、SSRI初期２ヶ月治療で反応せず、認知行動療法（CBT)を受けてない、うつ思春期患者（１２-１８歳）に対する以下の４つに割り当て、１２週間臨床トライアルを行った。

(1) a second, different SSRI
(2) a different SSRI and CBT
(3) venlafaxine (a selective serotonin and noradrenergic reuptake inhibitor)
(4) venlafaxine and CBT

結論としては異なる抗うつ薬への変更とCBT治療の併用は、ただ単に薬剤変更した場合より臨床効果が増加した。


薬物変更による反応の差はなく、異なるSSRIへの変更患者では、venlafaxieより副作用が少ない。

Switching to Another SSRI or to Venlafaxine With or Without Cognitive Behavioral Therapy for Adolescents With SSRI-Resistant Depression
The TORDIA Randomized Controlled Trial
JAMA. 2008;299(8):901-913.

【主要アウトカム測定】
・Clinical Global Impressions-Improvement score　２以下減少 (非常に改善と判断)
・Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)の最低５０％の改善
・CDRS-R over timeの変化

【結果】
奏功率に関して、CBT＋他薬剤変更(54.8%; 95% confidence interval [CI], 47%-62%) が、他の単剤変更(40.5%; 95% CI, 33%-48%; P = .009)より奏功率が高いが、venlafaxineと他のSSRIとの奏功率の差はなかった (48.2%; 95% CI, 41%-56% vs 47.0%; 95% CI, 40%-55%; P = .83)

CDRS-R、自己報告うつ症状、自殺企図、有害関連事象や他の副作用イベントに関して差はなかった。

SSRI治療よりvenlafaxine治療期間は拡張期血圧、脈の増加が目立った。

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日本において、CBT（認知行動療法）をまともにやっている医療機関はどの程度あるのだろう
か？

認知行動療法を実施している施設
(http://www.yomiuri.co.jp/iryou/medi/jitsuryoku/20070405ik0c.htm)
　↑
ざっとみたが、実態を反映してないようだ。


民間認定資格の存在や薬物に頼らない・・・という“美名”？のもと薬物否定に走る情報も混乱に拍車をもたらしている。

日本では、どうせ、実質保険診療は崩壊しているという認識が、医療側、受診側にも必要なのである。

日本では保険診療でCBT無理なほどの診療報酬体系で、今後も改善の見通しがない。

故に、医療と施設外臨床心理士とタイアップで、やらざるえないのではないか？

幹細胞治療：非悪性・非血液疾患への臨床応用の効果

胎児幹細胞の臨床的応用に関して方法的・倫理的問題が妨げとなる。一方、末梢血・臍帯血・骨髄からの幹細胞は比較的容易で安全に入手できる。
Burtらは、非悪性・非血液疾患への血液由来・骨髄由来の幹細胞移植を文献レビューし、研究調査し、患者のアウトカム・死亡率を調査した。

この解析にて、血液・骨髄由来の幹細胞は、自己免疫疾患の一部、心血管疾患の一部に中等度の疾患改善効果をもたらすことが判明した。


Clinical Applications of Blood-Derived and Marrow-Derived Stem Cells for Nonmalignant Diseases
JAMA. 2008;299(8):925-936.

９２６報告、３２３名の実行可能性と毒性を調査、少数患者例も含め、暫定的・サブ研究も含め、作用メカニズム、幹細胞の移行も調査し、他に６９名もアウトカム調査。

自己免疫疾患に対して、２６報告８５４名で、治療関連死亡率はnonmyeloablative処置で１％未満(2/220)、用量低下myeloablativeで２％未満(3/197)で、強化的myeloablativeで１３％（１３／１００）
骨髄機能廃絶（myeloablative）治療は全身放射線照射、高用量ブスルファンなどの骨髄抑制レジメンを含むものである。
自己免疫疾患の炎症病期における全てのトライアルでHSCｓの移植の疾患寛解効果への好影響の可能性を示すが、、寛解期間は不明で、ランダム化トライアルは報告されていない。
心血管疾患報告では、１７報告１００２名の急性心筋梗塞、１６報告４９３名の慢性冠動脈疾患、３５のメタアナリシスで、幹細胞移植のエビデンスは心機能への中等度改善を示した。

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“劇的”という表現でないところがなぁ・・・と思う素人の私
まだまだ開発の余地があるのだろう、患者選択、方法など・・・

赤血球造血刺激剤:ESAsの静脈血栓塞栓リスク、死亡率

担癌患者のエリスロポイエチン使用には注意が必要

癌と合併する貧血患者で、赤血球造血刺激剤（Erythropoiesis Stimulating Agent、ESA）の静脈血栓塞栓（VTE)のリスク増加の報告が以前から存在する


ESAｓの安全性に関連する考察として、Bennettらはphase 3臨床トライアルを解析

担癌貧血患者でESAｓを有する場合、１．５５倍のVTEリスクと、死亡率１．１０倍をプラセボ、通常ケアに比べて増加させる

Venous Thromboembolism and Mortality Associated With Recombinant Erythropoietin and Darbepoetin Administration for the Treatment of Cancer-Associated Anemia
JAMA. 2008;299(8):914-924.

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（医薬品安全性情報： 2006/11/30 pdf）

◇考慮すべき事項
赤血球造血刺激剤の使用にあたり，医師およびその他の医療従事者は以下の点につい
て考慮すべきである。
○すべての患者に対し：
・推奨されている目標ヘモグロビン範囲10～12 g/dL を維持する投与量を遵守する。
・用量調節後は必ず2～6 週間にわたり週2 回ヘモグロビン値を測定し，用量の変更に応じ
てヘモグロビン値が安定したことを確認する。
・ヘモグロビン値の上昇が2 週間に1 g/dL を超えた場合，ESA を減量する。

ref. 糖尿病性神経障害にエリスロポイエチンという発想・・good ideaらしい 2004-06-11 09:42 |